综述：细胞衰老在心血管疾病中的作用

本综述系统阐述了细胞衰老在心血管疾病中的核心作用，揭示了其通过SASP分泌、氧化应激等机制促进高血压、动脉粥样硬化等疾病进展。文章深入探讨了靶向衰老细胞清除（Senolytics）和衰老表型调控（Senomorphics）等治疗策略，为干预年龄相关性心血管疾病提供了新的科学依据和治疗方向。

　　

细胞衰老是机体衰老的一个显著特征，也是一系列心血管疾病的独立危险因素，涵盖高血压、动脉粥样硬化、心肌梗死、心力衰竭和心律失常等。其特点包括稳定的细胞周期阻滞、典型的形态学改变以及可识别的分泌表型。

细胞衰老的基本概念和机制

细胞衰老是由急性或慢性损伤触发的反应，其定义基于稳定的细胞周期停滞和独特的表型变化组合。衰老可由多种内外因素诱发，如端粒功能障碍、持续DNA损伤、癌基因激活、氧化应激和线粒体功能障碍等。衰老细胞的核心特征是不可逆地停滞在G₁/S或G₂期，并表现出衰老相关β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)活性升高、衰老相关异染色质 foci(SAHF)形成、衰老相关分泌表型(SASP)以及对抗凋亡等特性。

细胞衰老的生物学后果具有双重性。其有益效应体现在胚胎发育、伤口愈合以及抑制肿瘤生长等方面。然而，衰老细胞通过分泌多种SASP成分（如IL-6、IL-8、MMPs）促进慢性炎症反应，破坏组织结构，并加速肿瘤进展。在心血管疾病中，这种双重角色同样存在：清除衰老细胞可以改善心肌重构，但特定病理条件下SASP成分也可能通过抗纤维化作用发挥心脏保护效应。

细胞衰老的调控机制复杂多样，涉及p53/p21和p16^INK4a/pRb等核心信号通路。端粒缩短、持续DNA损伤反应(DDR)、活性氧(ROS)积累、线粒体功能障碍以及表观遗传改变等都是关键的驱动因素。

细胞衰老与心血管疾病

在高血压中的作用

高血压被视为一种过早的血管衰老状态。随着年龄增长和高血压发展，ROS产生增加，动脉端粒缩短可导致端粒结构不稳定并激活P53/P21信号通路，从而引起细胞衰老并促进高血压发生。内皮细胞衰老通过小动脉狭窄和毛细血管床减少导致外周阻力增加。靶向干预策略如使用雷帕霉素（抑制mTOR信号通路）、调节NAD⁺水平或使用SIRT1激活剂白藜芦醇等，可能对高血压产生积极影响。

在动脉粥样硬化中的作用

在动脉粥样硬化中，细胞衰老通过介导血管内皮功能障碍和影响斑块稳定性发挥关键作用。衰老的内皮细胞功能异常，表现为内皮型一氧化氮合酶(eNOS)表达减少，促炎分子和粘附分子表达增加，从而触发血管炎症。衰老的血管平滑肌细胞(VSMCs)上调CCL2、ICAM-1等趋化因子，创造炎症环境，加速动脉粥样硬化进展。

针对细胞衰老的治疗策略显示出潜力。清除衰老细胞可改善高胆固醇血症小鼠的血管舒缩功能并抑制动脉钙化。Bcl-2抑制剂如ABT-263可选择性清除动脉粥样硬化过程中的衰老细胞。SIRT1作为抗衰老剂，通过激活eNOS促进NO产生和防止EC衰老，在动脉粥样硬化研究中得到广泛关注。

在心肌梗死中的作用

心肌梗死导致广泛的心肌细胞损失，缺血性损伤诱导DNA损伤、氧化应激和线粒体功能障碍，使心肌细胞易于发生衰老。p16在调节心肌细胞衰老中起关键作用，心肌梗死响应中p16表达增加。缺血损伤通过激活线粒体分裂诱导线粒体功能失调，导致心肌细胞衰老。衰老心肌细胞通过分泌SASP因子进一步诱导邻近细胞衰老，促进纤维化组织形成和瘢痕形成。

靶向治疗方面，使用venetoclax清除心脏缺血再灌注后的衰老心脏细胞可减弱SASP相关炎症反应，促进血管生成。SIRT1通过促进SERCA2a的去乙酰化恢复其活性，增强心脏功能。基于可生物降解聚乳酸-乙醇酸(PLGA)纳米颗粒的senolytic药物局部递送成功消除了心肌缺血再灌注损伤大鼠心脏中的SISCs，有助于恢复心脏功能。

在心力衰竭中的作用

心力衰竭代表心脏结构和/或功能异常。研究表明，细胞衰老与心力衰竭密切相关。随着年龄增长，心脏逐渐受到影响，导致心肌细胞数量减少，存活的心肌细胞发生重构并促进心脏纤维化。内皮功能障碍存在于衰老加速小鼠(SAMP mice)中，高盐高脂饮食加速内皮细胞衰老，诱导内皮炎症，导致以舒张功能障碍为特征的HFpEF。

细胞衰老通过与心力衰竭中的多种病理机制相互作用，如线粒体功能障碍、自噬破坏和神经体液系统激活。Pim1缺陷小鼠出现心力衰竭并表现出衰老标志物水平升高。心肌梗死和高血压等心脏病理状况导致衰老细胞在心脏组织中逐渐积累，通过增加纤维化、炎症和氧化应激等反应促进心力衰竭发展。

在心律失常中的作用

心房颤动(AF)是老年人中最显著的心律失常之一。衰老通过调节心房和肺静脉电活动，通过机械电反馈、钙失衡、氧化应激和代谢异常等机制影响心脏电生理。衰老改变心脏正常传导系统，导致心房传导缓慢和不均匀。心肌异质性随着年龄增长而增加，创造了一个容易引发难治性和触发活动的环境，导致心律失常发生。

靶向细胞衰老的治疗策略

针对细胞衰老的干预策略主要包括清除衰老细胞(Senolytics)和调控衰老表型(Senomorphics)。达沙替尼和槲皮素(D&Q)联合治疗已显示出抗衰老和清除衰老细胞的潜在效果。Sirtuins作为依赖NAD⁺的去乙酰化酶和核糖基转移酶，在衰老过程中起关键作用，SIRT6发挥各种抗衰老作用，包括端粒保护、DNA修复、增强基因组稳定性等。

基因编辑和干细胞研究正被用于深入探索细胞衰老的分子机制并产生潜在的治疗靶点。工程化T细胞靶向衰老细胞的特定表面标志物能够实现高效低毒性清除。单细胞测序技术革命性地改变了我们研究细胞异质性的能力，SenCID算法能够从人类单细胞转录组数据中精确识别衰老细胞并评估其衰老水平。

结论与展望

细胞衰老在心血管疾病中的重要性是一个复杂而关键的研究领域。通过调节细胞衰老，未来对心血管疾病的治疗可能会更加精确和有效。基因编辑和干细胞研究正被用于深入探索细胞衰老的分子机制并产生潜在的治疗靶点。然而，细胞衰老是一个复杂的过程，衰老细胞在其形态和功能上存在一定程度的异质性，这为开发抗衰老药物的可行性带来了重大挑战。

对细胞衰老调节的深入理解和研究有望为心血管疾病的预防和治疗策略提供宝贵的科学证据。通过了解和控制细胞衰老，有望有效降低与年龄相关的心血管疾病的发病率和死亡率，最终最大限度地延长人们的健康寿命。