猕猴大脑面区和体区的中尺度功能组织：揭示高级类别选择皮层的精细功能架构 中文标题 猕猴大脑面区和体区的中尺度功能组织解析

本研究利用亚毫米级功能磁共振成像（fMRI）技术（0.22 mm3体素）结合单细胞记录，首次在猕猴高级类别选择区域（如面部选择区ML和身体选择区MSB）中发现并证实了中尺度功能单元（MFU）的存在。研究揭示这些功能单元不仅在空间上呈簇状分布，且同类型MFU间存在特异性的半球间功能连接，形成长程中尺度功能网络。这一发现解决了长期以来关于高阶视觉皮层是否存在精细功能架构的争议，为理解灵长类大脑皮层组织提供了重要理论基础，并突显了超高分辨率fMRI在绘制神经环路中的强大潜力。

　　

大脑如何组织信息处理一直是神经科学的核心问题。传统理论认为，灵长类新皮层可被划分为多个功能区域，例如人类约200个、猕猴约130个不同的脑区。然而，在早期感觉运动皮层中，神经元常以功能相似集群的方式组织起来，形成被称为“中尺度功能单元（Mesoscale Functional Units, MFU）”的亚区域结构。这些MFU在初级视觉皮层V1、V2等区域已被广泛研究，但在处理复杂信息（如面孔、身体和物体）的高级视觉皮层——特别是颞下皮层（inferotemporal cortex, IT）——中是否存在类似的精细功能结构，仍是一个未解之谜。

更复杂的是，以往研究显示，高级类别选择区域（如人脑中的梭状回面孔区FFA）不仅对特定类别（如面孔）有选择性反应，还对其他非偏好类别（如身体或物体）具有显著编码能力。这种功能异质性是否以某种空间有序的方式组织起来？低分辨率fMRI研究曾提示功能子域的存在，但由于空间分辨率不足（体素大小约1.75 mm3），难以区分是宏观区域划分还是真正的中尺度集群。此外，单细胞记录研究虽在猕猴前颞叶发现对简单形状特征的柱状组织，但对于复杂类别信息是否以空间聚类方式组织仍缺乏证据。

为解决这一问题，Qi Zhu、Xiaolian Li等研究者利用超高分辨率（0.6 mm各向同性，体素0.216 mm3）fMRI技术，结合清醒猕猴实验范式，系统研究了面孔、身体及物体选择区域内的功能架构。他们发现，这些高级类别区域可进一步划分为三种功能特异且空间聚集的MFU，且同类型MFU间存在显著的半球间功能连接。研究还通过单细胞记录验证了fMRI所定义的MFU与神经元反应特性之间的高度一致性。相关成果于2025年10月6日在线发表于《Nature Communications》。

研究主要采用了以下关键技术方法：

1. 1.
   使用定制植入式相控阵接收线圈的3T fMRI系统，实现全脑亚毫米分辨率成像；
2. 2.
   基于多类别图像块设计（10类刺激，包括面孔、身体、物体等）的fMRI实验，结合严格的ROI定义（联合三种对比的显著性阈值）；
3. 3.
   采用层次聚类分析（Ward方法）和Trace Cov W指数确定MFU的最优数量；
4. 4.
   利用独立静息态fMRI数据计算功能连接（FC），并通过置换检验验证统计显著性；
5. 5.
   在另一只猕猴（M3）身体选择区MSB内进行fMRI引导的单细胞记录，比较神经元集群与fMRI MFU的反应模式相似性；
6. 6.
   通过视网膜拓扑映射实验排除偏心偏好对聚类结果的潜在影响。

功能与解剖聚类揭示ML中的中尺度功能单元

在面孔选择区ML中，层次聚类分析识别出三种功能簇（MFU1-3），其反应模式高度特异：MFU1对面孔刺激最特异，MFU2和MFU3还对动物和鸟类有反应，MFU3对哺乳类响应更强而对非生命物体响应较弱。

这些功能簇在空间上呈聚集分布，而非“盐椒”模式，且在两个半球和不同个体间位置相似。置换测试表明，不同动物间匹配簇的反应模式相关性显著高于随机水平（p=0.00039），证实了MFU的跨个体保守性。

ML的MFU形成分离的中尺度功能网络

静息态fMRI分析显示，半球间同类型MFU的功能连接强度显著高于不同类型MFU（p≤0.002）。

置换检验（10,000次）进一步排除了体素大小偏差的干扰（p<10^-4），表明同类型MFU间存在特异的长程功能连接网络。

身体选择区MSB同样存在MFU及其中尺度网络

在身体选择区MSB中，同样识别出三种MFU，其反应模式在不同动物间高度相似（匹配簇相关性0.48-0.73，置换检验p=0.028）。这些MFU也呈现空间聚类，且同类型MFU间显示更强的半球间功能连接（p=0.005）。

fMRI与单细胞定义的MFU在MSB中的对应关系

对猕猴M3 MSB区的单细胞记录数据重新分析表明，98个身体选择神经元可聚类为三种功能簇，其平均反应模式与fMRI定义的MFU高度相似（Spearman相关性分析）。

置换测试显示，神经元按反应 profile 聚类后与fMRI MFU的相关性显著高于随机分配（p=0.0002），强烈支持神经元空间集群的存在。

物体响应皮层也存在MFU

在ML和MSB附近的物体响应区，同样发现三种MFU，主要偏好非生命物体类别（如人和猴的物体），且其反应模式在个体间可重复（Supplementary Fig. S4C）。这些MFU也显示同类型间的半球间功能连接增强，表明中尺度功能架构可能是IT皮层的普遍特征。

MFU间的差异不能由偏心偏好或面孔/身体选择性解释

通过视网膜拓扑映射实验，计算偏心偏好对聚类方差的贡献率，发现在ML和MSB中分别仅占4.03-8.97%和1.21-8.46%；面孔/身体选择性指数的贡献率也较低（0.87-18.28%），表明MFU的分离主要源于更复杂的类别编码特性。

相邻MFU间存在尖锐的功能边界

通过比较MFU边界内外相邻体素反应谱的欧氏距离，发现跨边界体素对的距离显著高于边界内体素对（p<10^-7），表明MFU间存在功能特性的急剧转变，而非渐变。

fMRI反应相似性的空间衰减模式与单细胞记录一致

合并ML、MSB和物体区的体素数据，计算反应相似性（1-欧氏距离）随皮层距离的衰减情况，发现其遵循理性函数1/(1+x)的衰减模式（斜率参数b=0.9532），与既往单细胞记录数据（b=1）无显著差异（F检验p=0.24），表明fMRI在群体水平成功捕获了神经元的空间响应特性。

本研究通过多模态证据揭示，猕猴高级类别选择区域中存在高度结构化的中尺度功能单元（MFU），这些MFU不仅功能特异、空间聚集，而且通过跨半球连接形成长程功能网络。这一发现革新了对高阶视觉皮层组织原理的理解，表明中尺度功能网络可能是灵长类大脑皮层的基本架构特征。从方法学角度看，研究展示了超高分辨率fMRI在解析神经环路精细结构中的强大能力，其结果与单细胞记录高度一致，为未来无创研究人脑类似结构提供了重要范式。此外，MFU间尖锐的功能边界和跨个体保守性提示，这些单元可能承担着不同的计算功能，例如MFU1可能专用于核心类别表征，而MFU2和MFU3可能整合上下文信息（如身体与面孔的组合）。未来研究可进一步探索MFU在行为任务中的动态响应特性及其与解剖连接的关系，从而更全面揭示大脑处理复杂视觉信息的机制。