综述：父系表观遗传：精子表观基因组、植入前发育与父本环境

本综述系统探讨父系环境通过精子表观基因组（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA等）介导的跨代表观遗传机制（IEI），及其对胚胎植入前发育的编程作用。作者深入解析了环境暴露如何重塑精子表观信息，并影响早期胚胎转录程序与发育轨迹，为理解父系遗传的健康影响提供了重要视角。

　　

精子表观基因组的组成与特征

哺乳动物精子在发生过程中经历深刻的表观遗传重塑。成熟精子虽然大部分组蛋白被鱼精蛋白取代，但仍保留1%-10%的组蛋白，这些组蛋白携带重要的翻译后修饰（PTMs），如H3K4me³、H3K27me³和H3K9me³，分布于基因启动子区或基因荒漠区。精子基因组呈现高度甲基化状态，但CpG岛（CGIs）等调控区域保持低甲基化。三维基因组结构显示A/B区室存在，但拓扑关联结构域（TADs）的存在仍有争议。此外，精子含有丰富的RNA种群，包括小RNA（sRNA，占65%-70%的tRNA衍生RNA（tDRs）、7%-17%的microRNA（miRNA）和5%-10%的PIWI互作RNA（piRNA）），这些RNA主要来源于生精过程的转录产物或附睾成熟期间通过胞外囊泡（epididymosomes）的传递。

植入前胚胎中父系表观基因组的重编程

受精后，父系和母系表观基因组经历大规模重编程。父系基因组快速去凝集，鱼精蛋白被母源组蛋白（如H3.3变体）替换，并获得新的组蛋白修饰模式。DNA甲基化（DNAme）通过母源TET3介导的主动去甲基化过程被大量清除，但印迹控制区（ICRs）和内源性逆转录病毒（如IAP）等区域保持甲基化状态。三维基因组结构在植入前发育中逐步重建，转录因子（TFs）和结构蛋白（如CTCF、cohesin）驱动父系和母系基因组的整合。精子来源的RNA虽然数量微小，但能调控合子中的母源转录本，影响基因表达。父系基因组在合子基因组激活（ZGA）过程中表现出更高的转录活性，贡献早期胚胎约25%的转录组。

精子表观基因组的指令性功能

精子表观信息通过直接或间接机制指导胚胎转录和发育。组蛋白修饰如H3K4me³和H3K27me³的改变可导致胚胎基因表达失调；DNA甲基化模式（特别是ICRs和年轻转座元件）能逃脱重编程并引导组蛋白修饰的重新建立；sRNA（如miR-34c、tDRs）可直接调控母源mRNA稳定性和转座元件（如MERVL）表达。这些表观层级的交互作用共同调控胚胎的转录程序和发育进程。例如，精子tDR-Gly-GCC调控MERVL靶基因表达，影响胚胎发育速率；组蛋白修饰复合物PRC2调控转座元件活性，维护基因组稳定性。

父系环境暴露对精子与胚胎的影响

父系环境因素（饮食、应激、毒素等）可改变精子表观基因组，进而影响胚胎发育。低蛋白饮食（LPD）改变精子tDRs水平，导致胚胎中MERVL表达变异；高脂饮食（HFD）调控代谢通路基因（如Gata6、Samd4b）在8细胞期的表达；早期生命应激或糖皮质激素暴露改变精子miRNA和tDRs组成，引起后代行为代谢异常；环境毒物（如除草剂、丙烯酰胺）特异性地改变精子miRNA表达，干扰胚胎发育基因。这些变化常呈现不完全外显，仅部分后代表现表型，可能与精子表观改变的异质性或胚胎补偿机制的差异有关。

跨代遗传的外显模式与变异性机制

跨代表观遗传（IEI）常呈现非完全外显模式，即仅部分后代继承表型变异。其机制可能涉及：精子层面的异质性（仅部分精子携带表观改变）、胚胎效应放大（轻微表观改变被特定胚胎放大至表型阈值）或胚胎校正（部分胚胎激活校正机制消除继承的改变）。表观特征本身可调控基因表达变异性：如CTCF破坏增强子-启动子互作稳定性增加表达噪声，而基因体DNA甲基化或H3K79甲基化则降低变异性。单精子与单胚胎分析技术是解析这种异质性的关键。

未来展望

未来研究需结合单细胞多组学、等位基因特异性分析和表观基因组编辑工具，解析精子表观信息在胚胎中的保留、重塑与重建机制。通过量化遗传外显率和变异性，揭示环境暴露的跨代影响规律，为预防父系环境的不良跨代效应提供干预策略。