综述：甲硫氨酸限制及其模拟物在改善人类衰老与疾病中的作用

本综述系统探讨了甲硫氨酸限制（MetR）在延缓衰老和改善年龄相关疾病中的潜力。文章指出，尽管直接实施MetR面临饮食依从性低和副作用等挑战，但新兴策略（如小分子抑制剂、合成生物制剂和异源酶工具）通过靶向甲硫氨酸代谢的关键节点（如MAT2A、MetAP2）或模拟其下游效应（如降低IGF-1、激活自噬），为人类健康寿命的延长提供了新途径。这些干预手段已在早期临床试验中展现出调控代谢、抑制肿瘤及增强应激抵抗力的前景。

　　

甲硫氨酸代谢的核心作用

甲硫氨酸（Methionine, Met）是一种必需氨基酸，不仅是蛋白质合成的关键组分，更是多种生物学过程的中心调节器。它作为S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine, SAM）的唯一前体，为甲基转移酶提供必需的甲基供体，从而调控蛋白质合成、线粒体功能、抗氧化防御以及表观遗传修饰。甲硫氨酸代谢途径包括甲硫氨酸循环、转硫途径和补救途径，其代谢产物如谷胱甘肽、牛磺酸、多胺和硫化氢（H₂S）均与衰老和疾病密切相关。

甲硫氨酸限制的广泛益处

在多种模式生物中，饮食中的甲硫氨酸限制（MetR）能显著延长寿命并改善年龄相关病理状态。例如，MetR可增强小鼠的神经肌肉协调性、减少虚弱状态并改善肺功能，即使在中晚年开始干预仍能奏效。人群研究进一步表明，甲硫氨酸摄入量与2型糖尿病、急性冠脉事件和轻度认知障碍的风险呈正相关。短期（最长16周）的随机对照试验显示，MetR能促进脂肪氧化、降低体重、减轻肝脏脂肪变性，并降低血浆中调节长寿的激素胰岛素样生长因子1（IGF-1）的水平。

实施MetR的挑战与局限

尽管临床前证据充分，MetR在人类中的应用仍面临重大挑战。合成MetR饮食的低适口性以及需要避免大量富含甲硫氨酸的主食（如肉类、乳制品、鱼类和某些坚果）导致患者依从性差。极端且持续的MetR可能引发不良副作用，包括瘦体重和骨密度的损失。因此，MetR的治疗窗口较窄，长期维持难度大。

新兴替代策略：模拟MetR效应

为克服饮食限制的局限性，研究人员开发了多种替代方法以实现或模拟MetR的益处：

1. 甲硫氨酸酶（Methioninase）

这种细菌来源的酶能降解甲硫氨酸生成氨、α-酮丁酸和甲硫醇。在酵母和果蝇中遗传编码甲硫氨酸酶可延长寿命，而在小鼠中，重组甲硫氨酸酶能预防饮食诱导的肥胖。通过聚乙二醇（PEG）修饰可降低其免疫原性，早期临床试验显示其在稳定晚期前列腺癌患者前列腺特异性抗原（PSA）水平方面具有潜力。

2. MAT2A抑制剂

甲硫氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）在肝外组织广泛表达，催化甲硫氨酸转化为SAM。抑制MAT2A可降低血浆SAM水平，可能模拟MetR的部分效应。部分MAT2A抑制剂（如IDE-397和AG-270/S095033）已进入针对实体瘤和淋巴瘤的临床试验，并能穿透血脑屏障调节脑内SAM浓度。

3. MetAP2抑制剂

甲硫氨酸氨基肽酶2（MetAP2）负责切除新生蛋白质的N末端甲硫氨酸，其抑制剂最初作为抗血管生成药物开发。低剂量使用时，它们能减轻体重并增加MetR的生物标志物（如脂联素和FGF-21），提示其可能通过减少细胞内甲硫氨酸池来模拟MetR状态。

4. 合成生物制剂

通过工程化细菌（如非致病性大肠杆菌Nissle 1917）表达甲硫氨酸脱羧酶（MetDC）或甲硫氨酸酶，可在消化道局部降解甲硫氨酸，降低其吸收。例如，SYNB1353在健康志愿者中能良好耐受，并在甲硫氨酸负荷后降低血浆甲硫氨酸水平。

5. 间接模拟物

其他策略包括补充甘氨酸（可模拟MetR并延长线虫、小鼠和大鼠的寿命）、使用乙硫氨酸亚砜胺（BSO）降低谷胱甘肽水平以改善葡萄糖代谢，以及补充硒（通过降低生长激素水平产生MetR样效应）。

MetR的分子效应器与机制

MetR通过多种下游通路发挥其促进健康的作用：

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  激活整合应激反应（ISR） through GCN2和ATF4。
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  降低SAM可用性，广泛影响DNA、RNA和组蛋白的甲基化状态（如降低H3K4me3、H3K27me3）。
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  促进核因子E2相关因子2（NRF2）依赖的抗氧化反应。
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  系统性地降低IGF-1并增加FGF-21和脂联素水平，改善胰岛素敏感性和脂质代谢。
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  刺激自噬，维持蛋白质稳态。
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  通过上调甲硫氨酸亚砜还原酶A（MsrA）减少氧化损伤。
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  attenuates SAMTOR-GATOR1-mTORC1 signaling。

值得注意的是，这些效应器之间存在物种差异和功能冗余，没有一个单一通路能完全解释MetR的所有益处。

限制MetR疗效的补偿机制

1. 半胱氨酸的补偿作用

半胱氨酸作为甲硫氨酸代谢的产物，其剥夺可能驱动MetR的部分益处（如体重减轻）。在人类试验中，同时限制半胱氨酸可能增强MetR效果。

2. 微生物源甲硫氨酸

肠道微生物能合成甲硫氨酸，这在极端甲硫氨酸剥夺情况下可补偿宿主需求，可能中和MetR的益处。

3. 细胞间甲硫氨酸转移

在某些癌症模型中，细胞（如周细胞）可通过自噬 scavenge 甲硫氨酸并将其 shuttle 至癌症干细胞，这可能导致MetR疗效的组织异质性。甲硫氨酸转运体（如SLC7A5和SLC43A2）的差异表达进一步加剧了这种复杂性。

4. 细胞外囊泡（EV）介导的酶转移

甲硫氨酸代谢关键酶（如MATα2/MAT2β）可通过EV在细胞间转移，这可能限制组织特异性靶向策略的效果。

间歇性MetR与补充代谢中间体

间歇性MetR（如每周3天）在小鼠中能产生与持续MetR相似的代谢益处，包括抵抗饮食诱导的肥胖和肝脏脂肪变性，同时减轻对骨密度的负面影响。这为提高长期依从性提供了可行方案。

此外，补充甲硫氨酸代谢途径的中间体也可能带来健康益处：

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  spermidine（亚精胺）摄入与心血管疾病风险负相关，并延长多种模式生物的寿命。
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  牛磺酸水平随衰老下降，补充后可改善小鼠和猴子的健康寿命。
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  H_{2供体（如NaHS、GYY4137）能激活转硫途径，延长酵母和果蝇的寿命。}

未来临床试验的设计框架

为验证MetR及相关干预措施在人类抗衰老中的应用，需精心设计概念验证试验：

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  研究人群：聚焦代谢衰老领域，选择年轻但已出现早期代谢功能障碍（如前驱糖尿病）的个体。
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  主要终点：采用高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术精确评估胰岛素敏感性，或使用HOMA-IR等替代指标。
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  次要终点：包括糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂谱、血管功能（血压、血流介导的舒张）、肝脏健康（肝脂肪含量、AST、ALT）及骨密度等。同时纳入多组学分析和衰老生物标志物（如表观遗传时钟、衰老相关分泌表型）。
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  MetR程度：需精确控制饮食甲硫氨酸含量（通常低于0.25%重量），并监测血浆甲硫氨酸、尿硫酸盐、FGF-21和IGF-1水平以避免有害效应。
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  MetR模拟物试验：建议优先测试MAT2A抑制剂，因其对肝脏SAM水平影响较小，且与改善肌肉再生、减少肝纤维化和增强骨功能相关。

结论与展望

靶向甲硫氨酸代谢为干预人类衰老和年龄相关疾病提供了充满希望的新途径。尽管饮食MetR面临依从性和副作用等挑战，但小分子抑制剂、合成生物制剂和异源酶工具等新兴策略正逐步走向临床。未来研究需深入探索MetR的最佳干预窗口、组织特异性效应及其与其他促长寿干预措施的协同作用，最终实现健康寿命的有效延长。