基于混合蒙特卡罗方法的钆中子俘获治疗多尺度剂量学与生物效应研究

本研究针对钆中子俘获治疗(GdNCT)中剂量计算与生物效应评估的难题，开发了结合MCNP与MCDS的混合蒙特卡罗模型，通过模拟单能/多能中子束与细胞培养体系的相互作用，首次系统评估了DNA双链断裂(DSB)的相对生物有效性(RBE)和微剂量学谱，为GdNCT实验设计提供了关键理论依据。

　　

在肿瘤放射治疗领域，中子俘获治疗(NCT)代表了一种极具前景的靶向治疗策略。其原理是通过肿瘤细胞选择性摄取具有高中子俘获截面的稳定同位素，随后利用中子照射产生的高线性能量转移(LET)次级粒子精准杀伤肿瘤细胞。目前临床应用的硼中子俘获治疗(BNCT)虽取得一定成效，但钆157(¹⁵⁷Gd)因其高达254,164靶恩的热中子俘获截面和已在磁共振成像中广泛应用的钆剂临床基础，被视为更具潜力的替代方案。

然而，GdNCT的发展面临多重挑战：其一，钆俘获反应中99%的能量以瞬发γ辐射形式释放，仅1%通过内转换(IC)和俄歇电子释放，这些微观能量沉积过程难以通过实验直接测量；其二，细胞尺度上的剂量分布计算缺乏电子平衡条件，传统剂量学方法无法准确评估；其三，钆剂对生物效应的影响机制尚不明确，特别是对DNA损伤和相对生物有效性(RBE)的量化研究匮乏。

为解决这些难题，由Kalamara领衔的国际研究团队在《Applied Radiation and Isotopes》上发表了创新性研究成果。研究人员开发了一套结合宏观尺度MCNP6.1代码与细胞水平蒙特卡罗损伤模拟(MCDS)的混合计算方法，系统模拟了从0.025电子伏特到15兆电子伏特的单能中子以及PSI研究所NEUTRA、ICON和捷克LVR-15反应堆HK1束线的多能中子谱。研究团队构建了精确的细胞培养几何模型，采用2微米直径球体模拟细胞核靶区，通过先进微剂量学分析方法和生物物理模型，首次全面评估了GdNCT中的剂量分布、微剂量学谱和DNA双链断裂RBE。

关键技术方法包括：采用MCNP6.1进行中子输运模拟和能量沉积计算，结合ENDF-VII.1核数据库和EPRDATA12光原子截面数据库；使用脉冲高度 tally (f8)和反符合脉冲高度卡(ft8 phl)实现单事件能量沉积记录；通过MCDS软件模拟辐射诱导DNA损伤，评估不同氧浓度条件下DSB产额；建立多尺度模型连接宏观剂量计算与微观生物效应预测。

I. 中子束特性与模拟设置

研究人员模拟了热中子到快中子的完整能谱，重点分析了ICON(冷中子)、NEUTRA和HK1三个临床相关束线。模拟采用真实束线能谱数据，确保了研究结果的临床适用性。

II. 辐照几何模型构建

创新性地设计了6×3孔板单孔辐照模型，包含180微米聚乙烯窗、20微米细胞单层和4.3毫米水层。细胞单层被建模为软组织等效材料(ICRP成分)或负载1000 ppm天然钆的软组织，采用2微米直径球体阵列精确模拟细胞靶区。

III. 微剂量学计算结果

研究发现不同能谱中子产生的微剂量学特征存在显著差异：冷中子(ICON)主要产生低线性能量(0.5-15 keV/μm)的电子沉积谱，而HK1和NEUTRA束线以质子沉积为主，峰值分别位于70和110 keV/μm。单碰撞KERMA因子和吸收剂量计算表明，在单层细胞几何中，5兆电子伏特以下中子能的剂量沉积效率最高。

IV. 钆的剂量学效应

模拟结果显示，仅在0.025电子伏特中子和ICON束线情况下，1000 ppm钆浓度才产生显著的剂量增强效应(分别提升3.9%和9.5%)。这表明在当前实验设计中，钆的剂量学贡献主要限于热中子能区。

V. RBE计算结果

通过MCDS模拟获得了重要发现：在 aerobic条件下，NEUTRA和HK1束线的有效RBE_DSB分别达到2.64和3.24，主要贡献来自次级质子；而ICON束线的RBE为1.58，主要来自电子贡献。缺氧条件下，DSB产额显著降低，但高LET辐射的RBE相对提升更为明显。

研究结论表明，尽管钆具有极高的热中子俘获截面，但在单层细胞实验模型中，钆加载对总体剂量和RBE加权剂量的增强效果有限。这一发现对GdNCT实验设计具有重要指导意义：要实现钆的显著增效，可能需要采用重水等 moderating材料来优化中子能谱。该研究建立的多尺度模拟方法为NCT实验设计和分析提供了强大工具，不仅能用于当前钆剂评价，还可推广到其他靶向核素的研究中。

这项工作的科学价值在于首次将宏观蒙特卡罗输运模拟与细胞水平生物效应预测有机结合，建立了从物理剂量到生物损伤的完整预测模型。研究人员开发的混合计算方法不仅解决了GdNCT中的剂量计算难题，更重要的是提供了评估治疗效能的生物物理基础。尽管钆在单层细胞模型中的增效有限，但研究方法学和理论框架为后续研究奠定了坚实基础，对推动NCT技术进步和临床转化具有重要指导意义。