综述：纳米技术与天然产物在癌症和免疫治疗中的应用前景

《Beilstein Journal of Nanotechnology》：Prospects of nanotechnology and natural products for cancer and immunotherapy

本综述系统分析了纳米技术（如NPs、PNCs）与天然产物（如UA、EGCG）协同提升抗癌及免疫疗效的最新专利进展，涵盖自组装纳米粒、多糖载体等创新剂型，揭示了其在增强靶向性（如PD-L1抑制）、改善药代动力学（如提高溶解度）及降低化疗毒性方面的巨大潜力，为肿瘤免疫联合治疗提供了前瞻性策略。

　　

引言

癌症作为全球第二大死因，其特征是异常细胞的失控增殖和转移能力。根据国际癌症研究机构（IARC）数据，2022年新增病例约2000万例，其中肺癌致死率最高（18.7%）。肿瘤免疫逃逸机制（如PD-L1/CTLA-4检查点）和微环境抑制是治疗难点。免疫疗法（如CAR-T、检查点抑制剂）虽有效，但仍面临毒性高、响应率低和耐药性问题。天然产物（如生物碱、黄酮类）因其多靶点作用和低毒性受到关注，但存在生物利用度低、稳定性差等局限。纳米技术通过精准控释、响应刺激（pH/酶/光）和仿生设计（如细胞膜包覆）为突破这些瓶颈提供了新途径。

方法

本研究基于欧洲专利局（EPO）和世界知识产权组织（WIPO）数据库，以“nano* AND cancer AND natural product”及“nano* AND immun* AND natural product”为关键词，筛选2016–2024年专利。初检240项专利，去重后排除不符合标准的文献，最终纳入17项进行深度分析。检索流程遵循PRISMA指南。

结果与讨论

专利筛选与分布

2016–2024年间专利发表量受COVID-19疫情影响呈波动趋势，2022–2023年显著回升。中国（CN）主导全球专利申请（14项），韩国（KR）、美国（US）及国际PCT申请各占1项。申请人以高校（如四川大学、华南理工大学）为主（11项），研究所（3项）和企业（1项）为辅，反映产业界对早期高风险研究的谨慎态度。

纳米技术与天然产物的协同作用

天然产物（如熊果酸（UA）、表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）、原花青素）通过诱导细胞周期阻滞、凋亡、免疫调节（如激活NK细胞）及抑制转移发挥抗肿瘤作用。纳米技术（如载体自组装NPs、多糖NPs）通过以下机制提升其疗效：

1. 1.
   提高溶解度和稳定性（如UA纳米粒溶解度提升）；
2. 2.
   靶向递送（如CD44受体介导的透明质酸NPs靶向）；
3. 3.
   控制释放（如pH响应型纳米粒在肿瘤微环境释放）；
4. 4.
   降低系统毒性（如紫杉醇纳米制剂心脏毒性显著降低）。

纳米载体类型与应用

1. 1.
   载体自组装纳米粒：占比最高（8项），利用分子间作用力（氢键、疏水作用）形成稳定结构。例如：
   • •
     UA与铁离子自组装纳米粒（CN114129571）抑制HepG2细胞增殖，肿瘤抑制率达75.9%；
   • •
     CRISPR/Cas9-UA纳米系统（CN117064865）实现PD-L1基因敲除率80%，协同增强免疫激活。
2. 2.
   多糖纳米粒：如透明质酸-藻酸盐NPs（WO2016178224）负载阿霉素，对MDA-MB-231细胞的毒性提高400倍。
3. 3.
   金属纳米粒：金纳米粒（KR20220169108）搭载黑孜然提取物，通过激活p53/Bax/caspase通路诱导凋亡。
4. 4.
   量子点纳米粒：伯格宁碳量子点（CN427216811）在酸性环境中释放药物，联合光热疗法使Lewis肺癌细胞存活率降至34.5%。
5. 5.
   聚合物纳米囊：PLGA封装双吲哚甲烷（US240447339）抑制胰腺癌细胞增殖50–60%，并抑制血管生成。
6. 6.
   纳米疫苗：黄芪多糖NV（CN115671277）促进树突状细胞成熟（CD80/CD86表达上调），在黑色素瘤模型中抑制肿瘤生长。

关键天然产物与机制

• •
  熊果酸（UA）：抑制STAT3/RORγt通路调节Th17细胞分化，协同化疗药物减少肿瘤体积；
• •
  儿茶素类：抑制端粒酶活性并阻断癌细胞迁移（CN222367609）；
• •
  多糖类（如壳聚糖-葡聚糖）：激活巨噬细胞分泌细胞因子（IL-6、TNF-α），增强免疫应答（CN117534780）。

挑战与局限

1. 1.
   转化障碍：临床实验患者招募困难、肿瘤异质性高；
2. 2.
   规模化生产：纳米制剂稳定性、灭菌工艺及有机溶剂残留问题；
3. 3.
   环境与法规：纳米材料生物累积性风险缺乏评估标准，欧盟EMA指南未明确环境风险阈值；
4. 4.
   成本问题：天然产物提取（如HPLC纯化）和纳米技术（超声/冷冻干燥）能耗高，推升治疗费用。

结论

纳米技术与天然产物的融合为癌症治疗及免疫疗法提供了突破性策略，通过改善药物递送效率、靶向性和安全性展现巨大潜力。然而，标准化生产、临床转化及环境风险评估仍是未来需解决的核心问题。