RNA剪接因子空间重塑驱动肝再生起始新机制及其在代谢相关脂肪性肝病（MASLD）中的治疗潜力

本研究针对肝再生启动机制不明的关键问题，通过时空转录组与肝细胞类器官模型，首次揭示RNA剪接因子（SFs）的空间重塑驱动门静脉周区域再生起始的分子机制。研究发现剪接抑制剂通过上调核糖体蛋白（RPs）抑制再生，并鉴定Hnrnpu为关键调控因子，为肝衰竭和MASLD提供了潜在治疗靶点。

　　

肝脏作为人体重要的代谢和解毒器官，具有惊人的再生能力。当肝脏遭受损伤时，残余的肝细胞能够迅速进入细胞周期进行增殖修复。然而，当再生过程出现障碍时，会导致肝功能衰竭和各种慢性肝病的发生。尽管肝再生研究已取得重要进展，但启动再生过程的精确空间位置和分子机制仍然未知，这严重制约了肝再生障碍相关疾病的治疗策略开发。

发表在《Cellular Signalling》上的这项研究首次揭示了RNA剪接因子的空间重塑在肝再生起始中的关键作用，为理解组织修复启动机制提供了全新视角。研究人员通过结合再生肝脏的时空测序和模拟再生起点的肝细胞类器官（Hep-Orgs）高通量单细胞RNA测序技术，系统性地研究了肝再生过程中的分子变化规律。

研究团队主要采用了以下几种关键技术方法：利用时空转录组技术解析再生肝脏不同区域和时间的基因表达动态；建立肝细胞类器官（Hep-Orgs）模型模拟体内再生过程；通过高通量单细胞RNA测序鉴定肝细胞亚群异质性；使用剪接抑制剂处理验证功能；构建基因敲除小鼠模型进行体内功能验证；分析临床MASLD患者样本进行临床相关性验证。

在背景与目的部分，研究明确了组织损伤伴随再生障碍会导致肝功能衰竭和后续肝病发生这一临床问题，指出阐明再生启动机制对疾病治疗的重要意义。

研究方法部分显示，团队创新性地采用时空测序与类器官技术相结合的策略，通过分析再生肝脏和Hep-Orgs，发现剪接因子（SFs）是肝再生的关键调控因子，并在基因敲除小鼠模型中进行了体内功能验证。

研究结果部分揭示了重要发现：首先观察到SFs在肝脏再生区和Hep-Orgs的pre-cycling或cycling肝细胞亚群中显著上调；证明剪接抑制剂通过增加核糖体蛋白（RPs）抑制肝再生；鉴定出Hnrnpu作为关键剪接因子对肝再生至关重要，并有助于预防代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）等慢性肝病。

结论部分总结了研究的核心发现：上调的RNA剪接因子的空间重塑驱动了从门静脉周区域开始的第一个再生波；由高表达SFs定义的重编程亚群代表了原始再生肝细胞；抑制RNA剪接导致核糖体蛋白（RPs）上调、增殖信号减少和异常脂质积累；SFs敲除导致再生失败和区域紊乱；SFs减少标志着患者和敲除小鼠模型中严重的MASLD。

这项研究的重要意义在于首次绘制了肝再生起始的时空分子图谱，确立了RNA剪接因子在组织修复中的核心地位，不仅为理解肝再生机制提供了分子基础，更重要的是为肝衰竭和MASLD等肝脏疾病的治疗提供了新的潜在靶点。研究发现剪接因子减少与严重MASLD密切相关，提示通过调控剪接因子功能可能成为治疗慢性肝病的新策略，为开发促进肝再生、治疗肝病的新方法奠定了坚实的理论基础。