基于网络毒理学与分子对接揭示全氟辛烷磺酸（PFOS）致肥胖的分子机制

本研究针对环境内分泌干扰物PFOS的致肥胖机制不明确问题，采用网络毒理学与分子对接技术，筛选出92个PFOS-肥胖交叉靶点，鉴定FASN、SCD等10个核心靶点，证实其通过PPAR信号通路调控脂质代谢。研究为PFOS的健康风险评估提供了理论依据，对肥胖的早期干预具有重要科学价值。

　　

随着全球肥胖患病率的急剧攀升，这一公共卫生危机已远超传统认知中遗传与生活方式因素的范畴。近年研究发现，环境污染物特别是内分泌干扰化学物（EDCs）在肥胖发病中扮演重要角色。其中全氟辛烷磺酸（PFOS）作为一种持久性有机污染物，以其环境广泛分布性、生物累积性和潜在内分泌干扰效应，成为肥胖环境病因学研究的新焦点。尽管流行病学证据提示PFOS暴露与肥胖风险存在关联，但其分子机制体系仍如"黑箱"般亟待破解。

为系统揭示PFOS诱导肥胖的分子图谱，南京中医药大学第一临床医学院的研究团队在《Chinese Journal of Analytical Chemistry》发表创新性研究，采用整合性生物信息学策略，通过网络毒理学与分子对接技术，构建了PFOS-肥胖相互作用的分子网络，鉴定关键靶点与信号通路，为环境污染物健康风险评估提供了新范式。

研究采用多数据库联合挖掘策略：从ChEMBL和STITCH获取PFOS相关靶点，通过GeneCards和OMIM收集肥胖相关基因，采用Venny分析获得交集靶点；利用STRING平台构建蛋白质相互作用网络，应用Cytoscape软件进行拓扑分析，通过CytoHubba插件筛选核心靶点；采用GO和KEGG富集分析揭示生物学功能与通路特征；最后通过AutoDock进行分子对接验证结合亲和力。

3.1. 靶点识别与交集分析

通过系统筛选获得207个PFOS相关靶点和5,147个肥胖相关靶点，经Venny分析发现92个交集靶点，这些共同靶点构成了PFOS诱导肥胖的潜在分子基础。

3.2. 蛋白质相互作用网络与核心靶点识别

对92个交集靶点进行PPI网络分析，显示网络包含325条相互作用边，平均节点度为7.07。通过MCC算法筛选出10个核心靶点，其中FASN（脂肪酸合酶）、SCD（硬脂酰辅酶A去饱和酶）、ACSL1（长链脂酰辅酶A合成酶1）、CD36（脂肪酸转位酶）和FABP1（脂肪酸结合蛋白1）被确定为最关键的核心靶标。

3.3. GO和KEGG通路富集分析

GO功能富集显示，92个交集靶点显著富集于羧酸代谢过程、单羧酸代谢过程和脂肪酸代谢过程等生物过程；分子功能主要涉及单羧酸结合和长链脂肪酸转运活性；细胞组分主要定位於GABA受体复合物、液泡腔和GABA-A受体复合物。KEGG通路分析发现PPAR信号通路、代谢通路、脂肪酸代谢、不饱和脂肪酸生物合成、脂肪消化与吸收、GABA能突触和溶酶体通路等32条显著富集通路，提示PFOS可能通过多通路协同作用影响脂质稳态。

3.4. PFOS与肥胖核心靶蛋白的分子对接

分子对接结果显示PFOS与五个核心靶蛋白（FASN、SCD、ACSL1、CD36、FABP1）均具有强结合亲和力，结合能范围在-6.0至-9.7 kcal/mol之间。其中PFOS与FASN的结合能最低（-9.7 kcal/mol），表明两者间存在高度稳定的相互作用。可视化分析显示PFOS的氟化烷基链与靶蛋白疏水口袋形成最优互补，与关键催化残基形成稳定氢键，与结合位点氨基酸产生有利静电相互作用。

研究讨论部分深入阐释了核心靶点的生物学功能：FASN作为脂肪生成的关键限速酶，其活性受抑制导致脂肪酸链延伸受阻和中链脂肪酸积累；SCD催化饱和脂肪酸向单不饱和脂肪酸转化，促进甘油三酯储存并抑制脂肪氧化；ACSL1下调与脂肪酸β-氧化受损和异位脂质沉积相关；CD36过表达促进非脂肪组织过量脂肪酸摄取，导致胰岛素抵抗；FABP1通过调节PPAR和PI3K-Akt通路调控脂肪沉积。功能富集分析证实PFOS通过激活脂肪生成通路、抑制肝脏脂解、诱导慢性炎症和干扰发育编程等多重机制发挥肥胖效应。

结论部分强调，本研究通过系统生物学方法鉴定出PFOS诱导肥胖的92个关键分子靶点，其中FASN、SCD、ACSL1、CD36和FABP1是核心调控靶标，这些靶点主要富集于PPAR信号通路和脂质代谢相关通路。分子对接证实了PFOS与这些靶标的稳定结合能力。尽管全球已对PFOS实施管制，但其环境持久性和生物累积性导致人类暴露持续存在。研究发现为理解环境污染物致肥胖的分子机制提供了重要理论框架，对开发早期干预策略和靶向治疗方案具有重要科学价值。