综述：多发性骨髓瘤早期复发治疗的最新进展与未来问题——非CAR-T细胞疗法

本综述系统探讨了多发性骨髓瘤（MM）首次复发后的非CAR-T治疗策略，重点基于EHA-EMN 2025指南和III期临床试验证据，强调根据来那度胺（lenalidomide）和抗CD38单抗耐药性、细胞遗传学风险及患者个体因素进行个体化治疗选择，为临床医生提供了涵盖抗体药物偶联物（ADC）、核输出抑制剂（SINE）和双特异性抗体（BsAb）等新型疗法的循证框架。

　　

引言

多发性骨髓瘤（MM）首次复发的治疗策略正随着III期随机试验的新证据和国际指南的更新而不断演变。目前可用的药物类别包括烷化剂、类固醇、蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）、单克隆抗体、核输出选择性抑制剂、双特异性抗体和嵌合抗原受体（CAR）T细胞等，这些药物可组成双药、三药甚至四药方案，联合或不联合大剂量化疗与自体干细胞移植（ASCT），或作为持续治疗。前线治疗中三药方案的广泛应用使得多药耐药成为选择二线治疗时的重大挑战，因此，管理早期复发通常需要整合新疗法（常通过临床试验）以应对疾病的侵袭性生物学行为。

首次复发的治疗决策应个体化，需考虑疾病相关因素，如复发特征（生化复发与临床复发、侵袭性、复发/难治状态）和细胞遗传学风险状态，同时评估既往治疗暴露与反应、治疗相关毒性及骨髓储备。对特定药物类别的耐药性比既往治疗线数本身更为重要。此外，还需考虑患者特异性因素，如年龄、衰弱程度、体能状态、合并症、肾或肝损伤以及患者期望。此阶段的总体治疗目标是获得深度且持久的缓解（理想情况下达到微小残留病（MRD）阴性）、延迟进展、维持生活质量和延长生存。

来那度胺敏感和抗CD38抗体敏感患者

根据EHA-EMN 2025治疗指南，首次复发时的治疗选择应主要依据既往暴露史和耐药谱。对来那度胺敏感且抗CD38抗体初治/敏感的患者，有多种有效方案。

POLLUX研究证实，达雷妥尤单抗-来那度胺-地塞米松（DaraRd）相比Rd方案，中位无进展生存期（PFS）更长（45.0 vs 17.5个月；风险比（HR）：0.44），中位总生存期（OS）也更优（67.6 vs 51.8个月；HR：0.73），且缓解持续加深，MRD阴性率更高。仅接受过一线治疗的患者亚组中，DaraRd的中位PFS显著延长（53.3 vs 19.6个月；HR：0.42）。

IKEMA研究评估了伊沙妥昔单抗-卡非佐米-地塞米松（IsaKd），其加入使中位PFS达35.7个月，对比Kd对照组的19.2个月（HR：0.58），但OS获益尚未观察到。仅接受过一线治疗的患者亚组也显示PFS改善（HR：0.71）。在高危细胞遗传学（如del(17p)、t(4;14)、t(14;16)）患者中，IsaKd的PFS获益略优于标准风险患者（HR：0.724 vs 0.440）。1q21扩增患者中，IsaKd将PFS从16.2个月延长至38.2个月。此外，肾衰竭患者的完全肾反应在IsaKd组更常见且更持久（52.0% vs 30.8%）。

CANDOR研究评估了达雷妥尤单抗-卡非佐米-地塞米松（DaraKd），其中位PFS为28.4个月，显著优于Kd组的15.2个月。预设亚组分析显示，在高危细胞遗传学（HR：0.52）和ISS III期患者（HR：0.58）中，DaraKd有OS改善趋势，但中位OS差异未达统计学显著性。

DREAMM-8研究表明，Belantamab mafodotin-泊马度胺-地塞米松（BelaPd）在首次复发 setting 中有效，12个月估计PFS为71%，对比PVd组的51%（HR：0.52）。该PFS延长见于所有预设亚组，包括高危细胞遗传学患者（21.1 vs 9.2个月）。

其他推荐用于来那度胺敏感患者的非抗CD38单抗方案包括卡非佐米-来那度胺-地塞米松（KRd）、伊沙佐米-来那度胺-地塞米松（IxaRd）以及靶向SLAMF7的单抗埃罗妥珠单抗-来那度胺-地塞米松（EloRd）。ASPIRE研究显示，KRd相比Rd延长中位OS 7.9个月（HR：0.79），高危细胞遗传学患者18个月PFS获益更大（HR：0.56）。TOURMALINE-MM1研究证实IxaRd中位PFS优于Rd（20.6 vs 14.7个月；HR：0.74），但无OS获益。ELOQUENT-2试验中，EloRd中位PFS优于Rd（19.4 vs 14.9个月；HR：0.70），但无OS获益。

对硼替佐米耐药的患者应避免在首次复发方案中使用该药。Belantamab mafodotin-硼替佐米-地塞米松（BelaVd）和塞利尼索-硼替佐米-地塞米松（SelVd）是硼替佐米敏感患者的可行选择。DREAMM-7试验显示，BelaVd中位PFS为36.6个月，显著优于DaraVd的13.4个月（HR：0.41）。BOSTON试验表明，SelVd组中位PFS显著长于Vd组（29.5 vs 9.7个月），且≥65岁患者PFS获益更大（HR：0.55），肾功能不全患者有OS改善趋势，并可降低周围神经病变发生率。

来那度胺耐药患者

临床实践中，多数患者在来那度胺维持治疗期间复发。对于这些患者，不含来那度胺的三药联合是最佳治疗选择，如CANDOR（DaraKd）、IKEMA（IsaKd）和DREAMM-8（BelaPd）研究均显示，在所有临床相关亚组（包括既往来那度胺暴露者）中均有显著PFS获益。

此外，APOLLO研究中的达雷妥尤单抗-泊马度胺-地塞米松（DaraPd）相比Pd显著改善中位PFS（12.4 vs 6.9个月；HR：0.63），获益延伸至来那度胺耐药患者。

对硼替佐米敏感患者，BelaVd和SelVd是替代选择。DREAMM-7显示BelaVd优于DaraVd。若Belantamab不可用，PVd或DaraVd也可用于硼替佐米敏感患者，得到OPTIMISMM和CASTOR研究支持。

抗CD38单克隆抗体耐药患者

抗CD38单抗在前线方案（包括移植不合格患者及ASCT后维持治疗）中的广泛整合，导致首次复发时抗CD38耐药患者日益增多。这类患者治疗挑战大，仅CARTITUDE-4和DREAMM-8研究进行了亚组分析证实疗效。Ciltacabtagene autoleucel（Cilta-cel）是此情境下最有效的选择，应优先于其他BCMA靶向疗法，但CAR-T疗法稀缺且昂贵，多数患者无法获得。

在现有选项中，Belantamab mafodotin为基础的三药方案BelaPd是首选的、有证据支持的非CAR-T治疗。DREAMM-8亚组分析显示，抗CD38抗体耐药患者（无论来那度胺耐药状态）有PFS改善趋势（12个月PFS：42.9% vs 30.6%；HR：0.65），但未达统计学显著性。

若BelaPd不可用或不适用，其他不含抗CD38单抗的方案可作为替代，如BelaVd、Kd、IxaRd、PVd、SelVd和KRd，依据EHA-EMN 2025指南。

进行中的试验与未来方向

大量进行中的临床试验正在招募首次复发的RRMM患者，包括抗CD38抗体和来那度胺耐药人群。基于T细胞重定向双特异性抗体（BsAb）的组合处于前沿。靶向BCMA的双抗如elranatamab、teclistamab和linvoseltamab已在晚期复发患者中显效，现正于首次复发中评估。

Elranatamab（靶向CD3/BCMA）正在多项研究中评估。MagnetisMM-5试验（NCT05020236）比较elranatamab（单药或联合达雷妥尤单抗）与标准DaraPd，按抗CD38抗体耐药性分层。MagnetisMM-32（NCT06152575）在来那度胺和抗CD38抗体耐药患者中比较elranatamab与EloPd、PVd或Kd。Teclistamab在MajesTEC-9（NCT05572515）中与PVd或Kd比较。Linvoseltamab在LINKER-MM3（NCT05730036）中评估。

除BCMA外，另一个主要靶点是GPRC5D。Talquetamab（靶向GPRC5D）在晚期复发中显效，现正测试于更早线治疗。MonumenTAL-6（NCT06208150）评估talquetamab联合teclistamab或泊马度胺，与标准护理（EloPd或Kd）比较。Talquetamab（靶向GPRC5D）与teclistamab（靶向BCMA）联合尤其令人关注，可缓解抗原逃逸。

CAR-T细胞疗法为RRMM患者（包括首次复发时对来那度胺和抗CD38单抗耐药者）提供了有前景的机制 distinct 的方法。多项试验正评估BCMA靶向CAR-T产品（如FUMANBA-03研究equecabtagene autoleucel，iMMagine-3研究anitocabtagene autoleucel）以及GPRC5D靶向CAR-T（QUINTESSENTIAL-2）。

含Cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD）的组合正被研究用于治疗来那度胺和抗CD38单抗耐药RRMM。SUCCESSOR-1（NCT05519085）比较mezigdomide-硼替佐米-地塞米松（MeziVd）与PVd；SUCCESSOR-2（NCT05552976）评估mezigdomide-卡非佐米-地塞米松（MeziKd）与Kd。EXCALIBER-RRMM（NCT04975997）评估iberdomide-达雷妥尤单抗-地塞米松（IberDd）与DaraVd。塞利尼索含方案也在探索中：NCT03562169研究塞利尼索-泊马度胺-地塞米松（SelPd）与EloPd比较；BENCH试验（NCT04939142）组合塞利尼索与硼替佐米-地塞米松，与Vd比较。

结论

当前证据强调，最佳决策需整合疾病特异性因素（如细胞遗传学风险、耐药谱、复发侵袭性）和患者相关变量（如年龄、衰弱、合并症、器官功能、治疗期望）。既往药物暴露和耐药谱也关键地指导方案选择。治疗不再仅由基于人群的结局定义，而是通过定制多药类组合以实现深度、持久缓解。

然而，多药耐药（尤其来那度胺和抗CD38抗体在前线应用后）日益普遍，构成增长的治疗挑战。在此情境下，Belantamab为基础的三药、塞利尼索含方案和新PI组合提供了合适的、证据支持的选项，而个性化CAR-T细胞疗法和现成双特异性抗体——尽管目前受可及性、毒性和成本限制——正大幅提高挽救治疗的期望。

未来视角指向由精准分析和动态适应克隆逃逸驱动的治疗决策。全面基因组和免疫表型表征可改进风险分层，指导对超高危生物学患者的早期新疗法调整。新兴双抗和下一代CAR-T结构（靶向BCMA、GPRC5D或双表位）可能克服抗原逃逸并在多耐药疾病中深化缓解。CELMoD（如mezigdomide和iberdomide）可助构建新颖有效组合，而通过在作用机制不同的方案间循环进行适应性治疗序贯应用可克服耐药。

最终，整合临床试验数据和生物标志物驱动决策可能成为个性化二线及后续治疗的主要驱动力。MRD表征和细胞遗传学分析可指导治疗强度和方案选择，同时来自大型登记的真实世界数据也将助于理解临床试验结果如何应用于多样化患者人群。随着新药成熟和可及性改善，多发性骨髓瘤首次复发管理的未来可能依赖于利用多模式组合、优化治疗序贯和以患者为中心的护理，以在目前仍无法治愈的疾病中延长生存和生活质量，并有望实现功能性“治愈”。