综述：微纳米塑料暴露诱导的神经毒性及其脑部累积与认知功能下降

本综述系统探讨了微纳米塑料（MNPs）的环境暴露特征、中枢神经系统（CNS）渗透机制及其对脑健康的潜在危害。作者指出MNPs可经血脑屏障（BBB）或感觉神经通路进入大脑，在海马和前额叶皮层等关键区域累积，通过诱发神经炎症、氧化应激及突触功能障碍等机制，导致认知衰退、脑血管病变及神经行为异常，呼吁加强该新兴环境威胁的研究与公共卫生干预。

　　

从环境暴露到神经毒性：微纳米塑料的脑部累积与认知衰退

1. 1.
   从塑料污染到脑部累积

塑料主要由石油或天然气中提取的单体（如乙烯、丙烯）聚合而成，其制品因优异的可塑性、稳定性和低成本被广泛使用。全球塑料产量持续增长，2023年达到约4.14亿吨，年增长率3.3%，但塑料废物管理仍面临巨大挑战——仅约8.7%被回收，大部分通过填埋、焚烧或滞留环境逐渐降解为尺寸小于1毫米的微纳米塑料（MNPs）。其中，1 μm–1 mm的颗粒称为微塑料（MPs），<1 μm的为纳米塑料（NPs）。根据来源，MNPs可分为"初级MNPs"（来自 manufactured 产品，如洗面奶、牙膏）和"次级MNPs"（由塑料废物降解形成）。

MNPs污染已遍及人类生活环境，广泛分布于土壤、空气和海洋。初级MNPs广泛用于化妆品和洗涤剂等消费品，使暴露几乎不可避免；次级MNPs则通过环境载体（风、水流）迁移，在土壤和水体中积累，进入作物根系或被小动物摄入，再经食物链转移至人体。成年人每日暴露量估计为13.6–417 particles/kg bw/day，新生儿可能摄入0.14–1120 particles/kg bw/day，年累积暴露量可达百万颗粒级。饮用水中的NPs浓度最高可达2.4×10⁵ particles/L。

初步证据显示MNPs可渗透中枢神经系统（CNS）。研究在嗅球组织中检测到MNPs，对美国2016–2024年尸检样本的分析首次系统测量了多个人体器官中的MNPs浓度，发现前额叶皮层的平均浓度达4806 μg/g，峰值达8861 μg/g，显著高于其他组织，表明MNPs在大脑中的优先累积趋势。

血脑屏障（BBB）作为维持CNS稳态的关键生理屏障，由脑微血管内皮细胞、星形胶质细胞和基底膜组成，能有效阻挡大多数外源有害物质进入脑组织。然而，动物模型研究显示MNPs（尤其是NPs）可跨越BBB并在特定脑区累积。尽管MNPs暴露与人类脑病的直接因果关系尚未完全确立，但动物实验和流行病学研究的初步发现表明，MNPs暴露可能与神经退行性疾病、认知功能障碍和脑血管疾病存在潜在关联。鉴于卒中已成为中国等国家的首要死因，研究MNPs对脑血管系统的影响具有重要公共卫生意义。

1. 2.
   人类暴露途径

2.1. 食物和水

MPs的概念于2004年首次提出，当时观察到海洋生物广泛摄入塑料颗粒，引发了对塑料污染沿食物链向上迁移的担忧。随后的研究通过标准化方案（包括组织消化、密度分离和μFTIR或Py-GC/MS聚合物鉴定）量化了海鲜（如鱼类、贝类）中MPs的积累，提供每人每年从海鲜消费中摄入数百颗粒的估计。陆生食物链也有贡献：主食如大米和肉类经类似消化-过滤流程和光谱确认，显示即使在低海鲜摄入地区也存在可检测水平的MPs。澳大利亚每人每年通过大米摄入的MNPs可能超过1克。农业研究证实MNPs通过根系被作物（生菜、玉米）吸收，实现土壤-植物转移。

食品包装材料是MPs的关键来源。聚乙烯和聚丙烯颗粒在储存和微波加热过程中从塑料包装中浸出，迁移速率取决于热条件、聚合物组成和食物脂质含量。

饮用水系统普遍存在MNPs污染。自来水含>5 particles/L（检出率81%），而瓶装水因聚对苯二甲酸乙二醇酯/聚丙烯包装降解显示更高浓度。甚至玻璃瓶装饮料在密封过程中也会释放颗粒。令人震惊的是，浸泡塑料茶包会每杯释放116亿MPs和31亿NPs。

摄入的MNPs通过增加通透性、抑制黏膜保护和下调黏液相关基因（Muc1/2, Klf4）损害肠道屏障完整性，提示通过肠道屏障破坏实现全身传播。

2.2. 呼吸道及其他途径

呼吸道MPs摄入量超过胃肠道暴露，尸检证据显示肺泡组织中存在聚丙烯/聚苯乙烯颗粒。空气传播的主要来源包括：（1）合成纤维（尼龙/聚酯）磨损；（2）含塑料废物的焚烧副产品；（3）弹性轮胎磨损颗粒，占环境PM的3–7%。吸入的MPs激活肺NF-κB信号，触发炎症级联、氧化应激和凋亡，共同驱动纤维化。

COVID-19大流行后，戴口罩已成为许多人的习惯。然而，应优先选择标准一次性医用或外科口罩，因为普通棉口罩无法提供足够保护，甚至可能增加MPs吸入。正确使用和及时更换至关重要，因为重复使用或拉伸会损害口罩完整性，降低防护效果并释放MPs。同时，负责任的处置协议对于减轻废弃口罩造成的环境MPs污染至关重要。

除食物、饮用水和吸入外，MNPs还可通过其他途径进入人体，如皮肤接触、母胎传输（在胎盘和母乳样本中检测到MNPs）和医源性污染。这些多样的暴露途径说明了MNPs进入人体的主要路径。

当前MNPs检测的主要分析技术包括μFTIR、Py-GC/MS、拉曼光谱、激光红外成像（LDIR）和电子显微镜，其中μFTIR和Py-GC/MS应用最广。尽管操作细节不同，两种方法通常需要类似的上游样品制备。根据标准化方案，环境或生物样品（如土壤、食物、组织）收集于预清洁容器中以最小化背景污染，干燥和筛分进行初步分馏，并进行氧化消化（常用H₂O₂）以去除有机物。然后使用饱和NaCl或ZnCl₂溶液进行密度分离以分离塑料颗粒，通过真空过滤到适当膜上回收。可重复消化以确保样品纯度。

在Py-GC/MS中，样品在惰性气氛下热解，产生诊断性片段，经色谱（常用5%苯基甲基聚硅氧烷柱）分离和质谱检测。通过与光谱库或参考标准比较鉴定聚合物类型，并通过特征热解产物峰校准实现定量。在μFTIR中，含富集颗粒的滤膜经显微镜分析。自动化红外映射生成单个颗粒的光谱，与商业库比较进行聚合物鉴定。还可统计表征颗粒大小、形态和计数。μFTIR的检测限主要受颗粒大小限制，当前仪器最低分辨率约3 μm。

1. 3.
   迁移与脑累积机制

3.1. MNPs的毒代动力学

毒代动力学（TK）和毒效动力学（TD）共同提供了理解毒物命运和效应的综合框架。TK追踪物质在体内的旅程（吸收、分布、代谢、排泄），而TD解释随后在靶点对身体的生物学影响。对于MNPs，它们主要通过呼吸和消化系统进入血流，经呼吸系统的摄取快于胃肠道。MNPs可穿透多种生物屏障并以尺寸依赖性方式分布到器官，较小颗粒通常显示更广泛分布。相反，排泄速率遵循相反模式，较大颗粒通常消除更快。

然而，大多数MNPs毒理学研究至今集中于单一聚合物暴露，未能代表环境污染的复杂性。真实世界生态系统中，微塑料常作为聚合物、添加剂和吸附污染物的混合物存在，这可能改变其毒代动力学行为和生物学效应。添加剂如增塑剂、稳定剂和阻燃剂可改变MNPs的生物利用度和毒性，而吸附的污染物如重金属和持久性有机污染物（POPs）可加剧其有害效应。

为更准确反映环境现实，未来研究应纳入多组分毒代动力学和毒效动力学模型，考虑微塑料和环境污染物中不同物质间的相互作用。此类模型将提供对微塑料和环境污染物的联合暴露如何影响人类和生态系统健康的更生态有效的理解。这有助于弥合实验室研究与自然环境中复杂混合物之间的差距。

3.2. 跨越BBB和感觉神经通路

尽管研究显示MNPs可穿透BBB，但这并非意味着BBB完全丧失防御功能。一项检测脑脊液（CSF）样本中MNPs的研究发现，在BBB受损患者（如CNS感染）中，某些MNPs类型（聚丙烯、聚乙烯）的水平显著高于健康对照，且其浓度与CSF白蛋白指数（CSF-AI，反映BBB通透性）呈正相关。相反，聚苯乙烯或聚氯乙烯水平未见显著差异。这些发现表明完整BBB对特定MNPs保留部分屏障能力。此外，这种能力可能与MNPs颗粒大小相关，较小颗粒尤其是NPs显示更强的BBB穿透能力。在小鼠模型中，口服暴露聚苯乙烯MNPs导致聚合物在脑组织积累，伴随BBB结构破坏，包括紧密连接结构缩短和变薄，内皮紧密连接蛋白（occludin, ZO-1）下调和跨内皮电阻（TEER）降低。

除上述间接证据外，最近研究利用双光子显微镜进行体内成像，清晰捕获了荧光标记MNPs随血流流动并进入大脑的全过程，为MNPs跨血脑屏障穿透提供了直接证据。然而，使用荧光染料标记MNPs存在显著局限性。潜在伪影包括染料浸出导致的假阳性信号和MNPs体内非特异性聚集引起的信号衰减。此类效应可降低成像准确性并削弱实验结果可靠性。为最小化这些问题，需要严格质量控制措施确保染料结合稳定和信号完整性。此外，建议使用互补方法——如放射性标记或先进成像模式（如MRI）——以提高结果的稳健性和可验证性。

MNPs跨越BBB的潜在机制包括：（1）BBB受损条件（如炎症或感染）下的被动渗透；（2）内皮细胞主动摄取和转胞吞作用；（3）MNPs的物理化学性质影响穿透。由于其静电性质，MNPs高效吸收血液中的生物分子，形成“生物分子冠”。研究显示以胆固醇为主的冠增强穿透，而以蛋白质为主的冠减少穿透。

除血流外，感觉神经通路被认为是MNPs进入CNS的另一关键途径。例如，在嗅觉系统中，微小颗粒可被鼻上皮嗅觉神经末梢摄取，并沿嗅束逆行运输至嗅球和前额叶皮层。类似运输机制已在纳米金属（如铝颗粒）和药物递送系统中验证，证明CNS靶向。其他感觉通路，如味觉、视力和听觉神经，也有介导纳米颗粒运输的报道。尽管缺乏MNPs经这些通路进入大脑的直接证据，但其解剖和功能可行性已确立，值得进一步验证。

3.3. MNPs在脑中的分布模式

一旦MNPs进入CNS，其在脑组织中的分布呈现区域特异性，与暴露途径、颗粒特征和宿主发育阶段密切相关。产前暴露模型显示NPs主要累积在发育延迟脑区，如小脑、前额叶皮层和边缘系统（海马、杏仁核）。这些区域在神经发育过程中具有延长的突触可塑性，可能增加对外源颗粒的脆弱性。成年动物灌胃实验显示MPs广泛分布于多组织，包括肝、肺、肾和脑，脑积累主要位于皮层和海马。荧光成像进一步表明脑NPs积累与暴露水平存在剂量依赖性相关，提示通过血流长期迁移和逐渐BBB穿透。

吸入暴露导致独特分布模式。例如，经嗅神经逆行运输的铝纳米颗粒在嗅球形成局灶积累。鉴于嗅球与前额叶皮层之间存在间接神经投射，这种聚集模式提示MNPs可能干扰高级认知区域的神经活动。这些发现表明颗粒大小、暴露途径和宿主发育阶段的变异共同决定了MNPs在脑中的空间分布，为神经毒性差异提供了基础。

总体而言，MNPs可突破BBB并通过感觉通路进入CNS，优先积累于认知相关和发育脆弱脑区。这种迁移和积累模式为其潜在神经毒性奠定了解剖和生理基础。后续章节将探讨MNPs诱导的认知、脑血管和神经行为改变及其潜在分子和细胞毒性机制。

3.4. MNPs清除机制研究的缺乏

关于MNPs如何进入、积累和分布在脑中的研究虽不全面，但正逐步深入。然而，脑中MNPs不应只积累；正常人脑必须具备清除机制以去除异常沉积物质并维持稳态。但关于沉积MNPs如何从脑中被清除的研究几乎空白。

已确立的脑废物清除通路包括类淋巴系统、BBB转运过程和微胶质细胞吞噬作用。这些机制是否能够识别和清除MNPs仍属未知。特别令人感兴趣的是类淋巴系统，它在异常蛋白清除中起核心作用，并与神经退行性疾病发病机制密切相关。研究类淋巴通路在MNP清除中的潜在参与，以及MNPs自身可能破坏类淋巴功能的可能性，代表了未来研究的重要方向，对理解MNPs相关脑 disorders 具有重要意义。

1. 4.
   MNPs对CNS健康的影响

4.1. MNPs与认知衰退

动物行为研究的大量证据表明MPs暴露可能导致认知功能障碍，主要通过降低学习记忆能力和改变行为模式。海洋环境暴露实验中，寄居蟹表现出攻击和防御行为 disrupted，攻击性和反应速度显著减弱。聚乙烯暴露的蜂群也显示摄食行为改变和蔗糖反应性降低，高浓度暴露甚至增加死亡率。学习、记忆和行为损害的严重性和性质在不同聚乙烯暴露浓度（0.5、5和50 mg/L）的实验组间差异显著。在哺乳动物模型中，暴露于聚苯乙烯MPs的小鼠在开放场测试中显示多动和探索减少，以及空间记忆和执行功能受损——通过莫里斯水迷宫和放射臂迷宫测试中学习延迟和错误率增加证明——在老年小鼠中尤为明显。类似地，在不同剂量（1、10和100 mg/kg）聚苯乙烯暴露的小鼠中，与细胞焦亡和炎症相关的蛋白如GSDMD、IL-1β和IL-6的表达以剂量依赖性方式显著增加。此外，高剂量聚苯乙烯在莫里斯水迷宫测试中诱导更严重的认知障碍。这些发现证明了MNPs暴露与认知衰退之间存在明确的剂量反应关系。

这些认知表型的机制正被逐步解释。关键发现是聚苯乙烯纳米颗粒可与α-突触核蛋白和β-淀粉样蛋白结合，形成稳定复合物抑制其预期降解并促进异常聚集，可能 contribute to 帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）的早期发病机制。在AD模型小鼠中，MPs暴露诱导小胶质细胞焦亡，导致突触密度减少和认知回路功能受损。此外，乙酰胆碱水平减少和海马神经退行性变被机制性牵连于加速认知恶化。

神经系统中神经递质释放是神经元间通信的关键步骤，而乙酰胆碱（ACh）是极其重要的一种。在多项MPs暴露实验研究中，ACh水平显示与MPs暴露剂量和持续时间增加呈正相关。在此过程中，乙酰胆碱酯酶（AChE）活性丧失可能贡献显著。此外，主要兴奋性神经递质谷氨酸在MPs暴露研究中也发现上调。在适当范围内，这些兴奋性神经递质增加神经系统活动水平。然而，长期过量增加可转化为兴奋性神经毒性，驱动神经退行性病理进展。这代表了MNPs暴露诱导认知衰退的另一重要因素。

鉴于AD和PD在老年人群中的高 prevalence 以及年轻化发病趋势，MNPs暴露在动物模型中显示损害学习记忆，可能通过突触损伤、神经递质失衡和异常蛋白聚集。这些发现表明MNPs诱导的认知衰退涉及破坏神经元通信和脑稳态的多因素过程。虽无研究直接连接MNPs诱导认知障碍与mRNA修饰，但表观转录组标记如ac4C（NAT10介导）是突触可塑性和记忆的已知调节剂，提示潜在但未探索的机制联系。

4.2. MNPs与脑血管疾病

除引起直接神经元损伤外，MNPs可通过损害脑血管系统间接导致CNS功能障碍。人类研究 increasingly 证据表明MNPs暴露是脑血管疾病的重要环境风险因素，尤其是卒中。例如，一项对257名无症状动脉粥样硬化患者的前瞻性队列研究显示，动脉斑块中检测到MNPs的患者在34个月内卒中、心肌梗死或全因死亡风险显著增加。这表明MNPs在加速脑血管事件中的关键作用。另一项横断面研究提供了进一步证据，发现颅外动脉狭窄患者血源性MNPs水平显著高于对照组。这些浓度显示与狭窄严重程度呈显著正相关。这些发现清晰证明了MNP负担与脑血管狭窄病变之间的剂量效应关系。

更详细检查机制，MNPs暴露通过多通路协同作用深刻破坏脑血管稳态，构成脑循环障碍和后续卒中事件的强大驱动因素。在分子水平，聚苯乙烯颗粒通过诱导内皮粘附分子表达升高和关键连接蛋白下调显著损害内皮屏障功能。这促进炎症细胞浸润并为血管病理奠定基础。它们还强力增强巨噬细胞吞噬活性，导致大量泡沫细胞形成。此外，它们通过上调KIF15驱动平滑肌细胞病理表型转化和迁移，从而显著加速动脉粥样硬化的发生和进展。这些交织、相互放大的病理机制涵盖动脉粥样硬化斑块形成和 destabilization、进行性血管腔狭窄、系统慢性炎症和高凝状态。最终，它们汇聚导致脑血液循环严重破坏。这 dramatically 增加灾难性脑血管事件风险，如缺血性卒中。此病理级联强烈提示MNPs暴露与卒中风险增加之间存在联系。

值得注意的是，MNPs的血管毒性不仅限于大血管；它延伸至脑内 intricate 微循环系统。研究检测到病变组织内MNPs显著积累，对应脑小血管病（CSVD）的核心成像标志——白质高信号（WMH）。这提供了MNP直接损害脑微血管结构的 conclusive 形态学证据。鉴于CSVD是脑微循环障碍的直接表现和血管性认知障碍的主要病理基础，此发现强化了MNPs通过双重血管病理通路（大血管闭塞事件和慢性微血管损伤）间接诱导神经功能障碍的假设。大血管事件（如卒中）是MNPs暴露最直接和最严重的急性脑血管后果。

4.3. MNPs与精神疾病

除认知衰退外，MNPs暴露可能诱导情绪障碍和神经发育异常。动物实验显示，幼年小鼠连续摄入聚苯乙烯NPs两个月，在强迫游泳测试中显示主动游泳时间减少，提示抑郁样行为增加。神经组织学染色进一步证明海马神经元树突长度和树突棘密度显著减少，表明神经可塑性受损。流行病学研究 corroborated 此发现，揭示累积空气传播MPs暴露与抑郁症状发生率增加之间存在剂量依赖性关系，从而强调MNPs作为神经精神疾病的新兴风险因素。

在自闭症谱系障碍（ASD）相关研究中，不同发育阶段（如断奶后、青春期）暴露于聚乙烯MPs的小鼠显示社交兴趣减少、社交新颖性识别缺陷和重复刻板行为，提示MPs可能在个体发育过程中 disrupt 社交认知和行为调节系统。这些行为表型与人类ASD核心症状紧密一致。虽未直接模拟疾病，但它们提供了MNPs作为关键发育窗口环境风险因素的证据。基因-环境相互作用通常支配精神疾病发病机制。MNPs作为此调节通路中环境干扰物的作用值得深入研究。

1. 5.
   MNPs介导的生物毒性机制

5.1. 诱导炎症反应

进入体内后，MNPs作为外源不可降解聚合物颗粒表现出强免疫原性。研究显示聚苯乙烯MNPs可被小胶质细胞识别和吞噬。这诱导其形态结构变化，增强其吞噬活性，并促进炎症因子（如TNF-α和IL-1β）表达升高及相关神经毒性代谢物释放。此外，暴露于NPs的星形胶质细胞显示GFAP表达上调和促炎因子释放增加，提示神经胶质系统系统激活。

在细胞水平，MPs暴露激活NLRP3炎症小体和NF-κB通路，启动经典免疫反应级联，其中颗粒刺激触发胶质反应，导致局部炎症。持续神经炎症不仅削弱BBB完整性，还引起突触损伤和神经元凋亡，作为认知衰退和神经退行性病理的关键潜在机制。

5.2. 协同诱导氧化应激

在神经毒性反应中，氧化应激被认为是MNPs诱导细胞损伤的关键中介机制。正常生理条件下，ROS作为参与维持信号转导平衡的重要物质。而在病理条件下，ROS过度积累触发氧化应激，导致细胞和组织损伤。例如，聚苯乙烯MNPs可通过诱导ROS生成导致丘脑损伤。MNPs通过与线粒体膜直接接触或诱导活性氧（ROS）生成破坏线粒体膜电位，触发能量代谢失调和凋亡级联。此外，MNPs诱导的ROS触发反应级联，如p53信号通路和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，最终损害多器官。

动物研究发现，暴露于聚苯乙烯和聚氯乙烯颗粒等MPs降低抗氧化酶（如SOD、CAT）活性并显著升高ROS水平。基于激活的氧化反应，MPs诱导线粒体肿胀、嵴结构损伤和神经元钙超载，加速细胞损伤。值得注意的是，使用超声激活原卟啉（PPIX）模拟氧化条件的研究显示，MNPs在高氧化环境中表现出显著增强的毒性，表现为白质病变和微梗死形成，提示其在氧化应激下的协同毒性潜力。

炎症和氧化应激不是孤立过程，而是生物体中两个高度交织的病理通路。一方面，炎症作为机体抵御外源入侵的主要防御之一，涉及大量ROS由炎症细胞（如中性粒细胞）的毒性物质以及受损细胞和组织释放的材料释放。另一方面，ROS释放还导致对细胞和组织的进一步损伤，从而触发新一轮炎症反应。这些过程相互 reinforce，形成所谓恶性循环，导致损伤放大。

5.3. 机械性阻塞及其他机制

尽管MNPs通常太小而无法直接引起血管阻塞，但它们在血流中的行为可能仍触发早期血管损伤。体外实验证明聚苯乙烯颗粒促进内皮细胞表达粘附分子如ICAM-1和VCAM-1，增强白细胞滚动和粘附—— prothrombotic 状态的关键标志。最近体内成像研究提供了直接证据，表明循环MNPs可被免疫细胞如中性粒细胞和巨噬细胞吞噬，形成MNPs laden 细胞，物理性 lodged 在脑毛细血管中。这些细胞阻塞模拟血栓形成，导致局部血液灌注减少和随后小鼠神经行为损伤。实时双光子显微镜进一步显示这些阻塞可持续数天，更可能发生在血管连接处或急弯区域， resembling 早期微血管阻塞。

此外，MNPs高度吸附性表面易结合环境重金属（如铅、铬）、细菌或持久性有机污染物，这些共暴露可能协同放大神经毒性。某些类型NPs甚至加剧某些环境污染物的毒性， demonstrate 其与有毒物质的协同破坏特性。MNPs还 disrupt 肠道微生物群稳态，减少有益细菌种群并增加肠上皮通透性，从而通过肠-脑轴影响神经内分泌和精神状态，并作为精神疾病的潜在触发因素。这些机制概述了MNPs进入大脑的潜在路径及其相关损伤机制。

1. 6.
   结论

MNPs作为新兴持久性污染物，已遍及人类环境并通过食物、饮用水和空气暴露持续进入人体。增加的临床前和早期临床发现表明MNPs可在体内迁移。证据进一步提示这些颗粒可能穿越BBB或通过感觉神经通路进入CNS，倾向于在关键脑区（包括海马和前额叶皮层）积累。动物研究证明MNPs暴露可能诱导认知衰退（如学习记忆受损）、脑血管病理（如加速动脉粥样硬化、血管内皮功能障碍）和神经行为异常（如焦虑、抑郁样行为）。这些神经毒性效应可能涉及多种生物学机制，包括神经炎症（小胶质细胞激活、促炎细胞因子释放）、增强氧化应激（ROS增加、抗氧化系统受损）、突触结构损伤（树突棘密度减少、突触蛋白表达下调）、神经递质系统失调（谷氨酸和ACh功能障碍）和异常蛋白聚集（如促进α-突触核蛋白和β-淀粉样蛋白聚集）。

最近研究表明MNPs的认知效应具有剂量和 context 依赖性。例如，蜜蜂急性和慢性摄入聚乙烯微塑料仅产生轻度健康和认知改变，暗示低水平暴露可能不引发严重神经毒性。相反，聚苯乙烯微塑料在阿尔茨海默病模型中加剧认知障碍，此过程机制性关联于小胶质细胞焦亡和神经炎症。与我们结果一致，实验动物认知衰退随MNPs暴露增加而逐步加剧，表明暴露强度与认知能力之间存在直接关系。此外，神经递质失调作为一个关键机制通路出现，因为神经递质水平改变可能放大MNPs暴露下观察到的认知缺陷。

尽管取得初步进展，重大挑战依然存在。首先，尽管小鼠模型和体外实验产生重要见解，但人类研究证据仍相对有限。无大规模、长期和标准化临床调查，建立明确因果关系仍具挑战。其次，使用的MNPs模型（如聚乙烯、聚苯乙烯）难以代表真实世界环境中MNPs的复杂混合物，降低外推有效性。第三，暴露剂量、颗粒特征和实验时间线的不一致阻碍标准化暴露评估框架的发展。第四，MNPs在脑组织优先积累的机制仍不清楚。第五，当前MNPs组织检测分析方法存在精密度和可重复性问题。第六，当前研究几乎 exclusively 聚焦于MNPs毒性，而对身体清除机制的探索显著缺乏。最后，大多数实验研究关注急性或亚急性大规模暴露，忽视模拟人类相关长期低剂量暴露场景的实验设计。这将导致夸大MNPs对身体的危害并降低研究说服力。

未来研究应优先以下方向：（1）建立MNPs检测和暴露评估的标准化方法；（2）加强MNPs与神经系统疾病关系的机制研究，特别是澄清脑血管病理和认知衰退中的因果通路；（3）推进基于人群的流行病学调查以验证实验发现的真实世界相关性；（4）脑中MNPs清除机制值得更多关注；（5）研究不应仅关注MNPs毒性，还应通过改进塑料利用和安全分解方法 address 塑料污染；（6）探索有效策略预防和控制MNPs暴露， thereby 减少其对人类健康的潜在威胁。令人鼓舞的是，许多国家已开始承认MNPs污染的潜在危害，相应监管措施正逐步实施。例如，欧盟已正式通过限制 intentionally added 微塑料以限制产生大量MNPs颗粒的某些产品的使用和生产。在全球层面，联合国环境规划署（UNEP）积极促进具有法律约束力的国际塑料条约制定。随着科学理解的持续推进和相关政策的执行，预期当前严重的MNPs污染负担可能逐步减轻。

总之，MNPs暴露对脑健康的潜在影响 demand 紧急关注。澄清其在脑血管疾病等神经系统疾病中的机制作用对疾病预防、环境治理和政策制定具有关键实践和战略意义。