2型糖尿病与甲状腺癌共享分子机制：整合生物信息学揭示预后生物标志物与治疗新靶点

本研究针对2型糖尿病(T2D)与甲状腺癌(TC)的流行病学关联，通过整合GEO数据库转录组数据，系统鉴定出28个共享差异表达基因(DEGs)，构建了包含PRDM1(保护因子)与ZFPM2(风险因子)的7基因预后模型，成功实现TC患者的风险分层(P=0.017)。研究揭示细胞黏附、细胞外基质重塑及NF-κB信号通路在两种疾病中的核心作用，为糖尿病相关甲状腺癌的精准治疗提供新靶点。

　　

在全球范围内，甲状腺癌（Thyroid Cancer, TC）作为内分泌系统最常见的恶性肿瘤之一，正呈现出显著的发病率上升趋势，尤其对女性健康构成严重威胁。2022年全球新增TC病例达82.1万例，死亡4.7万例，分别占所有癌症病例的4.1%和癌症相关死亡的0.5%。值得注意的是，东亚地区是全球TC发病率最高的区域，这种分布特征受到遗传、生活方式、环境污染、激素水平及辐射暴露等多因素共同影响。与此同时，2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2D）作为一种全球流行的代谢性疾病，与多种恶性肿瘤的风险增加密切相关，包括胰腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌等。近年来的流行病学研究显示，T2D患者发生TC的风险显著高于非糖尿病人群，特别是在男性中这种关联更为明显。

这两种疾病之间的关联可能由多种机制介导。高胰岛素血症和胰岛素抵抗通过激活胰岛素样生长因子（IGF）通路促进TC细胞增殖；高血糖和慢性炎症状态为肿瘤生长提供了有利的微环境；糖尿病药物如GLP-1受体激动剂与TC风险增加相关，而二甲双胍则显示出保护效应。此外，术前高血糖与淋巴细胞比值被证明是T2D合并乳头状甲状腺癌（PTC）患者中央淋巴结转移的独立预测因子。尽管存在这些临床观察，连接T2D与TC的确切分子机制仍不清楚，这限制了对这两种疾病共病机制的深入理解和有效治疗策略的开发。

为了解开这个复杂的生物学谜题，来自温州医科大学衰老研究所的研究团队在《Endocrine Connections》上发表了一项创新性研究。研究人员采用整合生物信息学方法，通过对公共数据库中的基因组数据进行系统分析，旨在揭示T2D与TC之间的共享分子机制，并探索潜在的预后生物标志物和治疗靶点。

研究团队主要运用了以下几个关键技术方法：从GEO数据库获取T2D（GSE86468）和TC（GSE33630、GSE35570、GSE60542）的转录组数据集；使用DESeq2进行差异表达基因分析；通过STRING数据库构建蛋白质-蛋白质相互作用网络；采用Cytoscape的CytoHubba插件识别关键枢纽基因；利用LASSO-Cox回归构建预后风险模型；并通过Kaplan-Meier生存分析和Cox回归评估基因的预后价值。

分析转录组数据用于基因表达谱分析

研究人员整合了来自GEO数据库的多个数据集，包括211个TC样本（110个TC组织，101个正常甲状腺组织）和24个T2D样本（9个T2D，15个非糖尿病）。通过差异表达分析，他们在TC中识别出1873个DEGs，在T2D中识别出432个DEGs，并发现28个基因在两种疾病中共同差异表达。其中8个基因在TC中上调，20个下调；而在T2D中，19个基因上调，9个下调。

探索共表达基因模块的通路和富集的KEGG通路

研究发现TGFBI、MXRA8、RUNX2、PRDM1和COL13A等5个基因在两种疾病中共同上调，而SBF1、MT1G、HSD17B3、MIB2、SMOC2和MT1M等6个基因共同下调。KEGG通路富集分析揭示了9个与两种疾病显著相关的信号通路，主要涉及细胞基质黏附、细胞-细胞连接、胶原-containing细胞外基质等过程。这些通路在调节代谢重编程和肿瘤微环境交流中发挥关键作用。

枢纽蛋白分类和子模块分析

通过STRING数据库构建的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络包含14个节点和12条边，其中CD44处于网络核心位置。使用BottleNeck和DMNC算法鉴定出前10个关键枢纽基因：CD44、FLNA、PRDM1、CCL21、APOD、TGFBI、LAMA2、RUNX2、GJA1和MT1G。这些基因在两种疾病的发病机制中可能起重要作用。

构建风险预测模型和筛选预后核心DEGs

通过单变量Cox分析和LASSO-penalized多变量Cox建模，研究人员构建了一个包含7个基因的最佳预后模型。PRDM1、COL13A1和MT1M被确定为保护因素，而SBF1、APOD、CPXM1和ZFPM2被分类为风险因素。该模型成功将TC患者分为高风险和低风险组，两组间生存结果存在显著差异（P=0.017）。

评估IRS模型的预测价值和稳定性

临床病理学特征分析显示，晚期T阶段（T3和T4）和晚期病理阶段（III和IV期）是TC预后不良的重要风险因素。多变量分析证实，PRDM1作为保护因子（HR=0.347，95%CI=0.105-1.143，P=0.082），而ZFPM2作为风险因子（HR=11.532，95%CI=2.564-51.856，P=0.001）在TC预后中具有显著意义。

研究结论与讨论部分强调了T2D与TC之间存在显著的遗传失调重叠，特别是在调节代谢重编程和肿瘤微环境交流的通路中。CD44、TGFBI、RUNX2和GJA1被确定为关键的枢纽基因，它们在两种疾病的分子相互作用中可能起核心作用。CD44蛋白的切割已知能增强cAMP反应元件结合蛋白磷酸化，从而维持TC细胞的增殖；RUNX2在TC的上皮-间质转化和侵袭中起关键调节作用；TGFBI作为一种细胞外基质蛋白，在多种癌症包括TC中过度表达；而GJA1编码的连接蛋白43在多种恶性肿瘤中显示预后价值。

研究人员构建的7基因预后风险模型，特别是PRDM1和ZFPM2，显示出显著的预后价值。PRDM1作为肿瘤抑制因子在B细胞和T细胞淋巴瘤中发挥作用，而ZFPM2则与肝细胞癌预后相关。这些基因可能成为糖尿病相关TC治疗的潜在靶点。

通路分析揭示了"细胞黏附"、"炎症信号调节"和"铜离子代谢"相关通路在两种疾病中的核心作用。细胞黏附分子在癌变、肿瘤进展、细胞增殖和转移过程中至关重要；I-kappaB kinase/NF-kappaB信号通路是调节炎症和应激反应的关键通路；铜离子浓度与葡萄糖调节受损和T2D呈正相关，同时铜离子在多种恶性肿瘤中水平显著升高。

该研究的重要意义在于首次系统性地揭示了T2D与TC之间的共享分子机制，提供了这两种疾病共病的分子基础证据。发现的枢纽基因和预后标志物不仅有助于理解疾病机制，还为临床诊断和治疗提供了新的潜在靶点。特别是对于合并T2D的TC患者，这些发现可能指导更加个体化和精准的治疗策略。然而，研究也存在一定局限性，如样本量相对较小、缺乏详细的临床注释数据等，未来需要更大规模的研究和实验验证来确认这些发现。

总之，这项研究通过整合多组学数据，揭示了T2D与TC之间的复杂分子联系，为开发针对糖尿病相关甲状腺癌的新型治疗策略奠定了重要基础，同时也为代谢性疾病与癌症之间的关联研究提供了新的思路和方法学参考。