综述：空气污染作为阿尔茨海默病关键风险因素的综合评述

本综述系统探讨了空气污染与阿尔茨海默病（AD）的关联，重点阐述了颗粒物（PM2.5）和臭氧（O3）等污染物通过氧化应激（OS）和神经炎症等机制诱发AD病理的途径，为环境因素参与神经退行性疾病提供了重要理论依据，对公共卫生政策制定具有启示意义。

　　

引言

阿尔茨海默病（AD）是一种以进行性认知衰退为特征的神经退行性疾病，已成为全球重大公共卫生问题。世界卫生组织数据显示，全球99%人口暴露于超标空气污染物中，每年约420万人因空气污染暴露死亡。近年来，大量证据表明空气污染与神经系统疾病存在显著关联，特别是与AD的发病率和死亡率密切相关。本综述聚焦于空气污染通过氧化应激和神经炎症通路促进AD神经退行性变的机制。

空气污染：种类、分布及健康影响

环境空气污染物主要包括颗粒物（PM，如PM_2.5、PM₁₀）、臭氧（O₃）、氮氧化物（NO_x）、二氧化硫（SO₂）和一氧化碳（CO）。PM_2.5是全球最受关注的污染物，2019年全球城市PM_2.5浓度范围为0.1-133μg/m3，平均浓度为34.6μg/m3，亚洲和非洲城市浓度普遍较高。1990-2020年间，城市地区O₃浓度以每年+0.31ppb的速度增长，而农村地区呈下降趋势。NO₂在人口稠密城市普遍较高，2019年全球平均浓度为15.5μg/m3，超过世卫组织指导值。

研究表明，来自交通和野火源的PM具有神经毒性，可能对认知障碍、痴呆和AD产生不利影响。PM_2.5、O₃和NO₂在增加神经系统疾病风险方面起重要作用。

阿尔茨海默病及其风险因素

AD的生物标志物与诊断标准

AD的主要病理特征包括Aβ斑块和神经原纤维缠结（NFTs）。Aβ斑块积累可能发生在认知障碍发生前约20年，而NFTs在症状出现前10-15年可检测到。相应的生物标志物为脑脊液（CSF）中Aβ₄₂或Aβ₄₂/Aβ₄₀比值（对应Aβ斑块）和p-tau181或p-tau217（对应NFTs）。

Aβ₄₂是由淀粉样前体蛋白（APP）经β-和γ-分泌酶顺序切割产生的38-43氨基酸肽段。虽然Aβ₄₀比Aβ₄₂更丰富，但后者的疏水性促进原纤维形成。由Aβ单体（Aβ₄₂和Aβ₄₀）形成的Aβ斑块是导致AD的病理生理变化的最终结果之一。

AD的另一个标志是由tau蛋白从微管上解离聚集形成的NFTs。NFTs可能发生在Aβ斑块之后，与认知症状的发展密切相关。构成NFTs的tau蛋白主要是磷酸化tau（p-tau）。Aβ寡聚体诱导过度磷酸化tau，进化为配对螺旋丝，最终在细胞质中形成NFTs。P-tau积累进一步破坏突触功能和神经元活性。

近年来，由于采血方便、操作简单、微创、快速且成本低，已开发出AD外周血检测方法。大量证据表明血液p-tau181和217可能成为AD相关研究的有价值的诊断生物标志物。血液中Aβ₄₂、Aβ₄₀、Aβ₄₂/₄₀、t-tau和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）也是常见的可测量生物标志物，通常与p-tau联合使用。

环境因素是AD重要的可改变风险因素

年龄和载脂蛋白Eε4等位基因（APOE-ε4）是AD最显著不可改变风险因素，而环境因素提供了通过控制降低AD风险的可能性。对于大多数AD病例，可改变的环境因素是解释其变化的重要原因。

近年来，越来越多证据证明空气污染是AD的关键风险因素。早在1985年，关于AD诊断的研讨会就指出任何疾病都是遗传和环境因素的结合；此外，先前被认为是遗传性疾病的AD也受环境因素影响。

随着该领域的发展，研究表明个人状况、生活方式和外部环境也是风险因素，可以通过改变和修改来降低认知障碍的风险，如种族、性别、体重指数（BMI）、其他疾病（高血压、糖尿病、听力障碍、抑郁症）、饮食、吸烟、体育活动、社会和认知参与、教育年限、酒精和环境污染。

值得注意的是，空气污染已被新确定为痴呆的风险因素之一，目前有大量令人信服的证据证明其与AD的关联。此外，研究表明空气污染可能与AD的发病机制和发展有密切关系。

空气污染与AD死亡率或发病率的流行病学

流行病学研究显示空气污染与AD改良风险因素（如环境因素）之间的关联已被广泛研究。几项系统评价表明，空气污染对老年人AD风险高于其他改良因素，特别是当他们暴露于PM_2.5时。

检索PubMed数据库中获得14篇关于空气污染与AD发病率或死亡率关联的流行病学文章。研究了美国、中国、英国、瑞典、法国和意大利的人群。在这些研究中，PM_2.5和NO₂是研究最多的污染物，其次是O₃。结果显示，中国的PM_2.5和PM₁₀水平最高。欧洲的研究更关注车辆尾气，如交通PM、NO和NO_x；相比之下，只有两篇文献综述讨论了中国的SO₂和CO。尽管每项研究的效果大小不同，但半数研究显示PM_2.5、NO₂与AD发病率呈正相关。

研究空气污染与AD关联的流行病学研究自2015年开始出现在出版物中，大多数采用队列设计评估长期暴露。除一项研究涉及与死亡率的关联外，所有文章都研究了空气污染与AD发病率的关联。从这个角度来看，可能存在一种假设，即AD不会直接导致死亡，但往往会加速其他疾病的发作或发展。研究发病率的价值高于死亡率。此外，由于AD病程极长，追踪空气污染物与死亡率之间的关联具有挑战性。

对于阿尔茨海默病等慢性病，应考虑长期暴露。主要空气污染物暴露评估方法包括土地利用回归（LUR）模型、化学传输模型（CTM）和监测点插值方法，以年平均浓度为主要估计指标。这种方法避免了单点基线暴露对累积效应的低估。对于精细化的城市研究，优先使用LUR模型；而对于国家/区域范围的研究，优先使用CTM或耦合的土地利用-化学传输模型。然而，由于研究范围广泛，使用居住地址匹配的污染物浓度作为实际暴露的代理仍然不够精确。为量化个体暴露水平并减少"居住地址-实际暴露"偏差，可以整合个人可穿戴设备或室内-室外渗透系数模型等补充方法。

为探索空气污染与阿尔茨海默病之间的关联，主要采用生存分析、逻辑回归和泊松回归模型。所有研究都将年龄、性别、教育、吸烟状况和合并症等因素作为混杂变量，确保了潜在关联的可靠性。一些研究进一步将人口结构、经济发展水平和环境特征等区域因素作为混杂因素，避免一刀切的方法。此外，可能影响痴呆诊断及时性和护理状况的因素（如独居和家庭护理水平）可作为额外的混杂因素。

在14项研究中，只有4项考虑了遗传因素APOE-ε4。其中，一篇文献综述对APOE-ε4进行了分层分析，而三项将APOE-ε4作为协变量调整模型。由于APOE-ε4在促进AD发作和发展中的作用，预计能更好地揭示空气污染与AD之间的关联，排除未修改因素的干扰，从而使结果更可信。

关于年龄，大多数文章选择AD风险相对较高的老年人作为研究对象，而只有一项使用从≥18岁受试者获得的数据来估计风险比。然而，考虑到老年人是患AD的主要群体，主要考虑过于年轻的健康人可能会低估该疾病的真实风险。此外，提高诊断准确性和减轻结果错误分类将有助于探索AD与空气污染之间的关联。

AD诊断标准随着技术进步而发展。从管理数据（如医疗索赔、医疗保险等）中提取的国际疾病分类第九版修订代码（ICD-9）通常用于确定AD发病率；同时，两项研究使用NINCDS-ADRDA对AD进行分类。通过ICD-9代码确定AD比医生诊断更可能被错误分类。因此，在流行病学研究中通过增强对每个有效因素的调整和控制，可以提高结果的准确性和可靠性。

空气污染与AD之间的潜在机制

空气污染物影响神经系统的暴露途径

鼻子吸入是空气污染物进入人体的主要途径。研究表明，PM可沉积在鼻上皮、气管支气管区域、肺区域和脑组织中。提出了PM从鼻腔到大脑转位的两个主要途径。

第一种是污染物可直接进入鼻腔，随后穿过鼻脑屏障，最终通过嗅觉受体神经元或三叉神经到达大脑。鼻粘膜与大脑密切相关。PM可通过鼻腔-嗅觉神经轴突-嗅球途径进入大脑，并已在大脑皮层和嗅球中检测到。此外，一些PM还可通过细胞旁途径或周围神经穿过嗅粘膜和筛骨的筛板进入脑脊液，或沿嗅觉神经元轴突到达嗅球然后进入嗅皮层。

另一种是细颗粒物或PM诱导的因素可通过呼吸进入肺循环，然后转移系统循环，随后穿过血脑屏障（BBB）到达大脑，导致神经功能障碍。研究表明，沉积在呼吸系统中的PM可穿过肺泡-毛细血管屏障进入系统循环。逃避网状内皮系统的吞噬作用，直接刺激BBB，导致BBB通透性改变和脑组织损伤。

进入血液后，PM可被血细胞或巨噬细胞吞噬，并通过循环系统运输到大脑。PM_0.1已被证明沉积在大鼠的纹状体、前额叶皮层和小脑中。

PM和气态污染物（如O₃）影响大脑的途径并不完全相同。据我们目前了解，没有证据支持外源性气态污染物直接进入中枢神经系统（CNS）及其对大脑的影响。O₃具有高反应性，进入生物体并在穿过第一层组织时被完全消耗。O₃对大脑的影响是间接的，通过触发其他因素运作。

例如，O₃可诱导ROS并释放促炎介质，然后通过血流到达CNS。此外，暴露于O₃可通过肺-脑轴损伤大脑。动物研究表明，暴露于O₃会损害肺反应，同时增强大鼠的神经炎症和小胶质细胞活化，这意味着从肺到大脑的持续信号。

SO₂、NO（和NO₂）和CO与受损大脑关联的具体机制复杂。上述污染物的影响无法详细说明，因为除了作为环境污染物通过吸入进入人体外，它们也是内源性产生的。

此外，最近发现肠道微生物可通过肠-脑轴影响大脑。更多证据表明空气污染可直接和间接进入胃肠道，然后通过改变其组成影响微生物。因此，可以推测空气污染暴露引起的微生物改变可能影响大脑功能，尽管尚未获得直接证据。

无论空气污染物是直接还是间接影响大脑，细胞因子、蛋白质和污染物都可能通过受损的BBB进入大脑，导致各种神经系统疾病。BBB损伤是导致循环有毒物质和具有渗透活性的蛋白质不受调节地进入大脑的重要途径之一，也与许多神经系统疾病有关。

当BBB变得泄漏时，外周免疫细胞可进入大脑，随后释放细胞因子并与小胶质细胞或星形胶质细胞相互作用以影响AD。相反，AD的恶化，如Aβ产生及其沉积，和tau病理，会恶化BBB功能。

BBB很容易被空气污染物破坏。已证明O₃可能破坏小鼠的BBB，尽管水平很低。暴露于交通产生的空气污染物的12周龄雄性小鼠的BBB通透性和神经炎症标志物发生显著改变。此外，研究表明暴露于柴油机尾气颗粒（DEP）的8周龄BALB/c小鼠的实质IgG丰度显著高于对照组，这意味着暴露于DEP会损害BBB功能。

空气污染诱导大脑中的氧化应激

氧化应激（OS）是指以过量产生活性氧（ROS）或活性氮（RNS）为特征的生物状态，破坏氧化还原平衡，使促氧化优势超过抗氧化防御。OS是AD的关键核心因素，并被认为是AD病理的触发因素。

此外，由实质细胞功能障碍、毒性蛋白和环境引起的局部和全身OS可损伤BBB并加剧大脑中的神经炎症。暴露于PM、O₃、NO₂、NO、SO₂和CO等促氧化物质可刺激OS的产生。

一些研究报道了大脑中的这种机制，导致神经元功能障碍。暴露于PM₁3个月的大鼠观察到短期记忆缺陷和8-异前列腺素增加和海马炎症，以及大脑中的海绵状变化和神经元收缩。一项研究显示，成年雄性大鼠亚慢性暴露于粉尘PM后，空间记忆和海马长时程增强受损，以及脑组织中OS和炎性细胞因子增加。PM直接孵育大鼠各种脑组织的实验表明，PM可损伤小脑和海马，从而强烈增强两种结构中的脂质过氧化并降低抗氧化酶过氧化氢酶（CAT）的活性。

其他动物研究表明，亚慢性或慢性暴露于空气污染（PM_2.5或O₃）可能增加特定脑区域的OS，例如纹状体。一项细胞实验表明，SO₂衍生物通过诱导OS、炎症反应和凋亡细胞死亡降低细胞活力。交通暴露可增加大脑中的OS，随后损害线粒体（电子传输链（ETC）中断、耗氧量减少、ATP合成低以及线粒体生化动力学改变）和细胞功能。

PM中存在的过渡金属成分（如Fe、Cu）能够在大脑实质中积累。这些金属离子通过Fenton反应（Fe²⁺ + H₂O₂ → Fe³⁺ + ·OH + OH^-）和Haber-Weiss反应催化过氧化氢（H₂O₂）转化为细胞毒性更强的羟基自由基（·OH），从而增强OS介导的损伤。

大脑中的铁沉积通过Fenton反应间接促进自由基的形成——包括羟基自由基和脂质过氧自由基。这些自由基通过攻击膜中的多不饱和脂肪酸（PUFA）引发过氧化链式反应，导致额外的过氧自由基和脂质氢过氧化物（LOOH）生成。这一连续过程最终导致膜降解和细胞死亡。显著的是，AD患者大脑中的铁水平较高。铁加剧Aβ和过度磷酸化tau蛋白的聚集，直接诱导神经元氧化损伤，并破坏铁稳态——铁死亡的关键先决条件。

铁死亡是一种调节性细胞死亡形式，以ROS介导的膜PUFA过氧化为特征，代表了AD中神经元丢失的关键途径。这一过程可通过涉及铁稳态失调、GSH-GPX4轴耗竭以及随后炎症信号激活的机制由OS直接触发。

铜通过多方面机制促进AD发病机制。除了通过Fenton化学诱导大量ROS产生和脂质过氧化外，铜离子通过与Aβ肽直接相互作用形成Cu-Aβ复合物。这些复合物加速老年斑形成，增强ROS生成，加剧Aβ神经毒性，促进过氧化氢释放，并增加线粒体ROS产生。铜诱导氧化损伤的分子机制包括抑制pCREB/BDNF信号和Nrf2/HO-1/NQO1抗氧化途径。

PM_2.5中的金属离子还通过线粒体损伤间接促进ROS产生。这些离子转入线粒体基质后，抑制呼吸链复合物I和III的活性，破坏电子传输链完整性，增加电子泄漏。这种扰动导致线粒体室内超氧化物阴离子（O₂^-）的过量产生。

此外，鼻腔吸入PM导致肺部积累，其中PM成分诱导肺组织中强大的ROS产生。这种OS损害肺血管内皮完整性，增加血管通透性，并通过血流促进超细PM颗粒和相关成分的全身转位。这些异生素随后可通过颈动脉循环等途径到达大脑。

此外，线粒体损伤被认为会改变神经可塑性和损害神经网络传输。虽然很少有研究调查其他常见空气污染诱导OS导致脑损伤的机制，但必须进一步深入研究这些机制。

空气污染诱导神经炎症导致神经功能障碍

神经炎症定义为CNS内的炎症反应，在AD病理中起至关重要的作用。它由神经胶质（小胶质细胞、星形胶质细胞）、内皮细胞和外周来源免疫细胞产生的促炎细胞因子（如白细胞介素（IL）-1β、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）和环氧合酶-2（COX-2））、趋化因子、ROS和信号分子介导。

神经炎症主要涉及小胶质细胞激活和反应性星形胶质细胞，这些是关键细胞类型，以及BBB损伤。空气污染物，特别是交通相关PM_2.5，可通过直接进入大脑或间接全身炎症传输激活大脑中的神经炎症通路。炎症反应和OS相互放大，共同加剧AD相关神经元损伤。

PM_2.5（尤其是PM_0.1）可直接进入大脑实质。其表面携带的病原体相关分子模式（PAMP）或损伤相关分子模式（DAMP）可与胶质细胞表面的模式识别受体（PRR）结合，触发炎症和OS激活。例如，PM_2.5携带的内毒素、过渡金属和多环芳烃（PAH）代谢物可特异性结合小胶质细胞表面的Toll样受体4（TLR4），然后通过MyD88依赖途径招募下游信号分子（TRAF6、TAK1），并最终通过磷酸化激活核因子κB（NF-κB）。激活的NF-κB转入细胞核调节促炎细胞因子和炎症酶的转录。

此外，PM_2.5诱导的过量ROS可激活NLRP3炎症小体，诱导IL-1β和IL-18产生，导致全身和神经炎症。小胶质细胞和星形胶质细胞在PM_2.5刺激下被激活并形成级联反应，促进炎症从急性反应转变为慢性损伤。一项细胞和动物实验研究表明，交通相关PM可诱导CNS中的小胶质细胞激活和炎症反应。一项体外生物传感器模型显示，燃烧产生的纳米颗粒通过激活核因子κB（NF-κB）引起小胶质细胞神经炎症反应增加。

PM吸入肺部后首先诱导肺部局部炎症。释放的炎症介质通过血流进入CNS，间接激活神经炎症，形成"肺-脑轴"炎症传输通路。此外，来自肺部的促炎细胞因子和趋化因子可通过血流扩散到CNS，或在OS驱动下诱导产生大量参与全身炎症反应的炎症因子。这些因素进一步激活NF-κB信号通路，触发炎症级联反应，并加剧神经炎症。

空气污染诱导氧化应激和神经炎症导致AD的机制

空气污染与AD病理特征的流行病学关联

对于无痴呆的老年人，长期暴露于空气污染物可能会增加AD风险，基于表2中提供的证据，尽管这些影响可能发生在阿尔茨海默病发作之前。一些研究人员发现，健康个体暴露于空气污染物后血浆Aβ₄₂水平可能升高，与CNS中的水平相反。这可能是因为大脑中的Aβ可穿过BBB清除到血液中。而在患者中，Aβ在大脑中变成斑块并且无法清除，导致血浆水平降低。对于认知障碍个体，长期暴露于空气污染物可加速认知功能下降，并伴有CSF病理变化。鉴于这些发现，空气污染物，特别是PM，是AD重要的可改变风险因素。

OS和神经炎症作为空气污染物影响AD机制的介导证据

空气污染物诱导OS和神经炎症的机制已在前面章节中说明。OS和神经炎症是与AD发病机制相关的重要角色，这一事实已被广泛证明。神经炎症反应可影响Aβ产生、聚集和最终清除，从而增加AD进展。此外，它还导致tau蛋白错误折叠。OS由Aβ肽诱导，并与Aβ积累和沉积表现出相关性。此外，OS有助于tau磷酸化和神经纤维病变形成。

此外，大脑中的OS和神经炎症具有相互影响。OS被认为是调节炎症反应的重要机制。在OS下，ROS大量积累并通过靶向半胱氨酸残基上的巯基官能团选择性修饰蛋白质，这是各种细胞类型（包括小胶质细胞）中重要的信号转导过程。例如，ROS通过p38/c-Jun N-末端激酶（JNK）信号促进引发的小胶质细胞激活，从而诱导神经炎症。另一方面，小胶质细胞是CNS中OS的主要贡献者。急性神经炎症反应（炎性细胞因子）可引起线粒体功能障碍和ROS产生。此外，细胞因子通过NADPH氧化酶（NOX）途径刺激细胞内ROS生成。

目前阶段，有限证据阐明空气污染物通过OS或神经炎症影响AD发病机制的机制。 autopsy研究显示，墨西哥城儿童和年轻人终身暴露于较高水平的PM_2.5和O₃，大脑中炎症反应（IL-1β、CD14、COX2）上调。此外，个体显示BBB破坏、内皮激活、OS、以及大脑中内皮核NF-κB，和Aβ₄₂积累、过度磷酸化和α-突触核蛋白从童年开始。在中国老年人研究中，长期暴露于PM_2.5和O₃与神经炎症变化（可溶性髓样细胞触发受体2（sTREM2））有显著关联，sTREM2在PM_2.5和淀粉样相关蛋白（Aβ₄₂和p-tau/Aβ₄₂）之间存在潜在因果关联。

一项细胞实验确定了DEP诱导OS（8-异前列腺素）和炎症（TNF-α）的能力，以及破坏IMR-32细胞中tau和自噬蛋白的表达。暴露于高度污染城市区域的狗显示大脑中NF-κB和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达、受损的BBB、非神经炎性斑和神经原纤维缠结。小鼠实验表明，暴露于PM_2.59个月后，大脑中β-分泌酶（BACE）和一些炎性细胞因子水平增加，APP和Aβ₄₀水平降低。此外，狗的变化支持空气污染可能改变大脑炎症特征并促进早期AD变化的假设。

对于大鼠，长期暴露于低剂量O₃显示OS产生齿状回Aβ肽结构折叠过程的变化，从而导致其构象变为最终的β-折叠结构，这是Aβ₄₂原纤维的特征。此外，亚慢性暴露于低水平PM_2.5的6月龄雌性三转基因AD（3xTg-AD）小鼠嗅球和海马中p-tau和MDA水平高于对照组，对照组皮质中也存在明显的神经元丢失。此外，人脑模型的结果证明PM_2.5穿过BBB并引发星形胶质细胞增生，其中释放额外的促炎介质和NO，导致突触损伤、磷酸化tau积累和神经元死亡。

总之，通过文献挖掘，发现只有PM和O₃被报道具有通过诱导OS和神经炎症影响AD的毒理学机制。因此，通过OS/神经炎症阐明空气污染-AD机制仍然是未来的关键研究重点。

总之，我们回顾了文献并初步总结了空气污染物通过OS和神经炎症影响AD发病机制的毒理学机制，这些机制在进入大脑后得到解释。AD发作后，其病理可反过来影响OS和神经炎症。

结论

随着人口老龄化和人类预期寿命的增加，AD患者数量持续上升。空气污染作为全球公共卫生问题，是AD重要的可改变风险因素。然而，空气污染物诱导AD的毒理学机制一直困扰着人们。本调查重点研究了OS和神经炎症作为空气污染与AD之间重要介质的机制。此外，系统总结了空气污染与AD在流行病学上的关联，并提供了以下方面的内容。具体而言，我们回顾了（1）空气污染物进入大脑的多条途径；（2）空气污染物引起的OS和促炎因子过量释放；（3）这些因素与AD病理特征之间的相互作用。本研究分别描述了气态和颗粒污染物进入大脑的不同途径。此外，全面阐明了OS和神经炎症的介导作用和相互作用，环境暴露通过这些作用驱动AD发病机制。为证实本文的论点，进行了全面的文献回顾，并以表格和森林图的形式综合了研究结果，以可视化现有证据并加强论证。这种综合方法提供了对环境暴露与AD发病机制之间复杂相互作用的细致观点。

基于关于OS和神经炎症诱导AD的毒理学机制研究，当前AD的抗氧化治疗策略需要整合直接抗氧化方法（补充剂）、线粒体保护、金属离子调节和多靶点协同策略。针对神经炎症的治疗策略主要集中于调节小胶质细胞/星形胶质细胞活性、阻断特定炎症通路、中和炎症介质以及靶向递送抗炎药物。相信随着对OS和神经炎症时空动态的不断深入理解和研究，将为AD治疗开辟新途径，实现精准治疗。

局限性：（1）地理偏差。仅包括从亚太和欧美搜索的研究，缺乏来自低收入地区的研究。（2）尽管我们已尽力从一些人群研究中寻找结果，但当前的毒理学机制研究主要基于动物/细胞实验。阐明连接空气污染与AD发病机制的内在机制和流行病学影响，为推进健康导向的空气质量管理政策提供了关键科学证据，将空气污染作为可改变风险因素纳入国家慢性病预防框架可实现针对性干预。此外，建议推广以下措施：建立国家级"空气污染与阿尔茨海默病数据库"，整合污染物浓度、疾病诊断和治疗记录以及个体暴露数据，以支持政策评估和机制研究；制定针对AD的健康导向环境空气质量标准或基准；加强社区医生专业培训，提高其识别和干预与空气污染相关的AD风险的能力；以及为低收入家庭老年人提供免费便携式空气检测服务和认知功能筛查。