抑制PERK通路可减轻缺氧诱导的661W光感受器细胞凋亡——为高原视网膜病变提供治疗新策略

本研究通过体内外实验揭示缺氧通过PERK/eIF2α/ATF4/CHOP轴诱发内质网应激（ER stress），导致光感受器细胞凋亡和视网膜功能障碍。Salubrinal（Sal）通过抑制PERK通路显著减轻缺氧引起的ROS生成、HIF-1α上调和细胞超微结构损伤，并在模拟5000米海拔的HAR小鼠模型中改善视网膜电图（ERG）的a/b波振幅。该研究为高原视网膜病变（HAR）的机制研究和治疗策略提供了重要实验依据。

　　

Highlight

缺氧通过激活PERK/eIF2α/ATF4/CHOP信号轴诱导内质网应激（ER stress），进而引发661W光感受器细胞凋亡。Salubrinal（Sal）和PERK特异性siRNA可通过抑制该通路显著减少细胞死亡和活性氧（ROS）生成，并下调HIF-1α表达。Sal还能改善内质网扩张和线粒体肿胀等超微结构异常。在模拟5000米海拔的高原视网膜病变（HAR）小鼠模型中，Sal治疗显著提升视网膜电图（ERG）a波和b波振幅，证实其对视功能具有保护作用。

讨论

近年来高原眼病的病理生理机制研究取得重要进展。既往研究通过低压舱成功构建急性HAR小鼠模型，并观察到明显的视功能损伤（Han et al., 2025; Han et al., 2024; Yang et al., 2024）。本研究进一步从分子层面揭示缺氧通过诱发内质网应激导致光感受器细胞凋亡的机制。PERK/eIF2α/ATF4/CHOP信号轴的激活是这一过程的核心环节，而Sal通过特异性抑制eIF2α去磷酸化发挥神经保护作用。值得注意的是，Sal还能抑制HIF-1α的表达，后者是缺氧应答的核心调控因子。这些发现为HAR的治疗提供了新的靶点。

结论

本研究首次证实内质网应激（ER stress）与高原视网膜病变（HAR）的直接关联，证明Sal通过抑制PERK信号通路减轻缺氧诱导的光感受器细胞凋亡，同时下调HIF-1α和ROS水平。在HAR小鼠模型中，Sal显著改善视觉功能障碍，表明其具有神经保护作用，为HAR及相关视网膜疾病的治疗提供了新思路。