铁螯合剂去铁胺通过抑制铁死亡减轻脓毒症诱导的肝损伤

本研究聚焦脓毒症诱导肝损伤的机制与治疗策略，探讨了铁死亡在其中的关键作用。研究人员通过体内外实验证实，去铁胺（DFO）预处理可显著改善脓毒症大鼠生存率、减轻全身炎症反应和肝组织损伤，并首次系统阐明其通过降低Fe2+浓度、抑制脂质过氧化（MDA、PTGS2、ACSL4）、改善线粒体功能及提升抗氧化能力（GSH、GPX4）等多途径抑制铁死亡的分子机制，为临床防治脓毒症肝损伤提供了新的靶向治疗策略。

　　

脓毒症作为感染引发的致命性器官功能障碍综合征，其导致的肝损伤是重症监护患者死亡的独立危险因素。尽管铁死亡（一种铁依赖性的程序性细胞死亡形式）在脓毒症相关器官损伤中被逐渐关注，但其在脓毒症肝损伤中的具体作用机制尚不明确。肝脏作为铁储存和代谢的核心器官，对铁代谢紊乱异常敏感，而铁过载可通过芬顿反应催化活性氧生成，诱发脂质过氧化，最终导致细胞膜结构和功能破坏。现有研究表明，铁螯合剂去铁胺（Deferoxamine, DFO）在脓毒症模型中展现保护潜力，但其是否通过调控铁死亡途径发挥作用仍有待阐明。

为解答这一科学问题，来自兰州大学第二医院急诊医学中心的研究团队在《Immunobiology》发表了最新研究成果。该研究综合运用大鼠盲肠结扎穿刺（CLP）脓毒症模型和脂多糖（LPS）刺激的BRL-3A肝细胞模型，通过体内外实验相结合的策略，系统探究了DFO干预对脓毒症肝损伤的影响及其与铁死亡通路的关系。

研究采用的关键技术方法包括：通过CLP手术建立大鼠脓毒症模型模拟临床病理过程；采用CCK-8法和生化检测评估细胞活力和肝损伤标志物（ALT、AST）；通过ELISA、Western blot、免疫组化/荧光技术检测炎症因子（IL-6、TNF-α）和铁死亡相关蛋白（PTGS2、ACSL4、GPX4）表达；使用特异性试剂盒定量检测Fe²⁺、GSH、MDA水平及GPX4活性；采用BODIPY? 581/591 C11荧光探针标记脂质过氧化水平；通过JC-1染色和透射电镜观察线粒体膜电位和超微结构变化。

研究结果首先证实了DFO的治疗潜力：如Fig. 1所示，DFO预处理显著提高CLP大鼠7天生存率，降低血清IL-6和TNF-α水平，改善肝组织病理损伤（包括炎症浸润和空泡变性），并显著降低ALT和AST水平，表明DFO具有抗炎和肝保护作用。

在机制探索方面，研究团队发现铁死亡在脓毒症肝损伤中被显著激活。如Fig. 2所示，CLP大鼠肝组织中铁死亡标志物PTGS2和ACSL4蛋白表达显著上调，MDA水平升高，而抗氧化指标GSH含量和GPX4活性明显降低，同时肝细胞内Fe²⁺积累，线粒体出现体积缩小、膜密度降低、嵴减少及外膜破裂等超微结构损伤。DFO干预有效逆转了这些变化，表明其通过螯合游离铁离子、抑制脂质过氧化和改善线粒体功能来抑制铁死亡。

体外实验进一步验证了这一机制（Fig. 3）。LPS刺激显著降低BRL-3A肝细胞活力，上调PTGS2表达，升高Fe²⁺和MDA水平，诱导脂质过氧化和线粒体膜电位下降，而铁死亡诱导剂Erastin加剧了这一现象。DFO预处理则显著 alleviated these alterations，提升细胞存活率，增强GPX4活性和GSH水平，证实DFO通过靶向铁死亡通路保护肝细胞。

在讨论部分，作者强调铁死亡的发生需要三个关键事件：不稳定铁池积累、抗氧化剂GSH耗竭和脂质过氧化物累积。DFO作为铁螯合剂，通过减少细胞内游离铁，阻断芬顿反应，从而抑制脂质过氧化链式反应。同时，DFO通过维持GPX4活性和GSH水平增强细胞抗氧化能力，通过改善线粒体膜电位和超微结构保护线粒体功能。这些多靶点作用共同 contributed to its hepatoprotective effects。

该研究的重要意义在于首次系统阐明DFO通过抑制铁死亡缓解脓毒症肝损伤的机制，为临床治疗提供了新的理论依据和潜在治疗策略。特别是DFO已临床用于铁过载疾病，其安全性 profile 有利于临床转化。未来研究可探索DFO与其他抗氧化剂的联合疗法，开发靶向肝细胞的药物递送系统，并进一步深入探讨铁死亡与炎症信号通路的crosstalk机制。

尽管研究存在一定局限性（如不同铁螯合剂的比较不足、临床研究缺乏等），但其创新性地将铁死亡机制与脓毒症肝损伤联系起来，通过多维度的实验证据验证了DFO的治疗潜力，为脓毒症及相关器官损伤的精准治疗开辟了新的方向。