KEYNOTE-412研究中的健康相关生活质量结果：针对头颈部鳞状细胞癌患者，探讨了联合或不联合使用派姆单抗（pembrolizumab）的化疗放疗方案对生活质量的影响

《Frontiers in Oncology》：Health-related quality of life outcomes from KEYNOTE-412: chemoradiotherapy with or without pembrolizumab in participants with head and neck squamous cell carcinoma

患者治疗相关生活质量评估显示，免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗联合放化疗维持治疗与安慰剂联合放化疗在局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者中的健康相关生活质量无显著差异。

　　在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的治疗中，患者的健康相关生活质量（HRQoL）往往受到疾病本身及其治疗方式的双重影响。特别是对于局部晚期（LA）HNSCC患者，治疗手段如手术和同步放化疗（CRT）虽然能够有效控制病情，但同时也可能带来显著的功能障碍和生活质量下降。因此，寻找既能提高治疗效果，又能尽可能维持或改善患者生活质量的治疗方案，成为当前临床研究的重要方向。免疫治疗作为一种新兴的治疗策略，尤其是在靶向PD-1/PD-L1通路的药物研发方面，展现出一定的潜力。然而，其对HRQoL的具体影响仍需进一步评估。

KEYNOTE-412是一项针对LA HNSCC患者的III期临床试验，旨在探讨 pembrolizumab（帕博利珠单抗）联合CRT与安慰剂联合CRT作为维持治疗的疗效和安全性。该研究采用了双盲、随机、安慰剂对照的设计，主要评估了无进展生存期（EFS）等关键指标，但同时也将患者报告结局（PROs）作为预设的次要和探索性终点。PROs的评估使用了欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）开发的标准化问卷，包括EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-H&N35，分别用于评估总体健康状况和特定头颈部症状。此外，EQ-5D视觉模拟量表（VAS）也被用于衡量HRQoL的综合表现。

在本研究中，共有804名患者被随机分配至pembrolizumab联合CRT组（n=402）或安慰剂联合CRT组（n=402）。研究结果显示，尽管pembrolizumab的加入在无进展生存期方面未表现出显著优势，但在HRQoL的评估中，两组之间的差异并不显著。具体而言，从基线到第45周，两组在EORTC QLQ-C30和QLQ-H&N35各子量表上的平均变化值均相近，且在所有评估的时间点上，问卷完成率和依从率均保持在较高水平，超过95%的患者在基线阶段完成了所有问卷，而第45周时，完成率也维持在66%以上。

进一步分析表明，尽管在某些特定肿瘤部位（如喉癌和下咽癌）或特定癌症阶段（如T1-T2或II-III期）中，患者报告的吞咽和言语功能有所下降，但总体而言，这些变化在两组之间并没有显著差异。值得注意的是，在pembrolizumab联合CRT组中，下咽癌患者的吞咽功能出现了下降，这可能是由于治疗过程中对局部组织的进一步影响所致。然而，这一变化并未在安慰剂组中观察到，因此不能直接归因于pembrolizumab的使用。此外，两组在疼痛症状方面均出现了改善，这表明无论是否使用pembrolizumab，患者的疼痛管理在治疗过程中都得到了一定的优化。

在探索性分析中，EQ-5D VAS评分同样显示两组之间的HRQoL没有明显差异。这一结果与之前一些研究中观察到的免疫治疗对HRQoL的影响趋势保持一致。例如，在KEYNOTE-040和KEYNOTE-048两项研究中，pembrolizumab作为一线或二线治疗药物，其对患者生活质量的影响也被评估，结果表明，无论是在局部晚期还是复发/转移性HNSCC患者中，pembrolizumab的使用并未带来显著的HRQoL改善。此外，在其他PD-1/PD-L1通路抑制剂的临床试验中，如CheckMate 141和VOLUME-PRO研究，也观察到了类似的趋势：患者在治疗期间的HRQoL变化相对稳定，仅有少数患者在某些症状方面出现改善。

值得注意的是，本研究的一个重要特点是其对患者报告结局的长期随访。与以往研究中在较短时间内评估PROs不同，KEYNOTE-412提供了长达45周的随访数据，这有助于更全面地了解治疗对患者生活质量的长期影响。同时，研究中也指出了HRQoL研究的一个普遍挑战：随着治疗的进行，参与PROs评估的患者数量会逐渐减少。这一现象在本研究中同样存在，尤其是在治疗后期，部分患者因疾病进展、毒性反应或治疗终止而无法继续完成评估。因此，研究结果的解读需要谨慎，特别是在小样本亚组中。

总体来看，KEYNOTE-412研究的结果表明，pembrolizumab的加入并未显著改善LA HNSCC患者的HRQoL。尽管在某些特定症状（如疼痛）方面出现了改善，但这些变化在两组之间并未表现出统计学上的显著差异。此外，吞咽和言语功能的变化在部分患者中被观察到，但这些变化似乎与治疗方案本身无关，而是可能与疾病本身的进展或治疗过程中的其他因素相关。

这一研究结果对于临床实践具有重要的指导意义。首先，它表明在LA HNSCC的治疗中，pembrolizumab作为联合治疗的一部分，可能并不能带来预期的HRQoL改善。这提示临床医生在选择治疗方案时，需要综合考虑疗效和生活质量的平衡，尤其是在对功能影响较大的治疗方式中。其次，研究结果强调了PROs在临床试验和日常治疗中的重要性。通过患者自身报告的健康状况，可以更真实地反映治疗对患者整体生活质量的影响，从而为临床决策提供更全面的依据。

此外，研究还揭示了不同肿瘤部位和癌症阶段对HRQoL的影响可能有所不同。例如，在下咽癌患者中，吞咽功能的变化较为明显，而在其他部位如口腔或喉癌患者中，这一变化则不显著。这提示未来的临床研究可能需要进一步细分亚组，以更好地理解不同患者群体对治疗的反应差异。同时，研究中提到的某些症状（如疼痛）在治疗过程中得到了改善，这可能与治疗过程中对疼痛管理的优化有关，也可能与患者自身对治疗的适应性有关。

本研究的局限性也值得关注。首先，尽管PROs的评估方法科学且标准化，但患者完成问卷的比例在随访过程中有所下降，这可能会影响结果的准确性。其次，由于研究并未对PROs进行统计学显著性检验，因此其结果更多地反映了一种趋势性变化，而非明确的疗效差异。此外，研究的样本量虽然较大，但在某些亚组中仍然较小，这可能限制了对特定人群的结论推广。

综合来看，KEYNOTE-412研究的结果为LA HNSCC患者的治疗提供了新的视角。它不仅评估了pembrolizumab在维持治疗中的疗效，还强调了HRQoL在治疗决策中的重要性。尽管pembrolizumab未能显著改善HRQoL，但其在疼痛管理方面的积极作用仍值得进一步探讨。未来的研究可以结合更长的随访时间、更详细的亚组分析以及更全面的HRQoL评估方法，以更准确地衡量免疫治疗对患者生活质量的影响，并为临床实践提供更有力的支持。