SQSTM1/p62在泛癌及鼻咽癌中的预后价值：一项多组学与临床验证研究

《BMC Research Notes》：SQSTM1/p62 as a prognostic indicator in pancancer and nasopharyngeal carcinoma

本研究针对鼻咽癌(NPC)预后标志物缺乏的临床挑战，通过泛癌分析系统评估了自噬受体蛋白SQSTM1/p62的表达模式及其预后价值。研究发现SQSTM1/p62在多种肿瘤中高表达，且在86例NPC患者中，高表达与不良疾病特异性生存(DSS)显著相关(HR=4.51)，提示其可作为NPC独立预后指标，为个体化治疗提供新思路。

　　

鼻咽癌(NPC)是一种具有明显地域分布特征的头颈部恶性肿瘤，在中国南方和东南亚地区尤为高发。尽管影像学技术和放疗技术不断进步，但NPC患者的预后仍然较差，远处转移和治疗抵抗是导致死亡的主要原因。在这一背景下，寻找可靠的生物标志物和治疗靶点成为改善NPC患者预后的关键挑战。

自噬作为细胞内重要的降解途径，在肿瘤发生发展中扮演着双重角色。SQSTM1/p62作为选择性自噬的关键受体蛋白，通过调节细胞稳态和多种信号通路影响肿瘤进展和治疗抵抗。先前的研究表明，SQSTM1/p62在胃癌、肝细胞癌等多种肿瘤中高表达并与不良预后相关，但其在NPC中的预后价值尚不明确。

为了系统评估SQSTM1/p62的临床意义，Chen等研究人员在《BMC Research Notes》上发表了他们的研究成果。研究采用了两阶段策略：首先进行泛癌分析，利用TCGA-GTEx(v32.0)和CPTAC数据库评估33种癌症类型中SQSTM1/p62的mRNA和蛋白表达模式；随后聚焦NPC，通过86例患者队列进行临床验证，探讨SQSTM1/p62表达与患者预后的关系。

研究采用的主要技术方法包括：基于TCGA-GTEx(v32.0)和CPTAC数据库的基因表达与蛋白质组学分析、回顾性队列研究设计（来自台州中心医院的86例NPC患者）、免疫组织化学技术（SQSTM1/p62抗体1:200稀释）以及统计学分析（包括Kaplan-Meier生存分析、Cox回归模型和交互作用分析）。

SQSTM1/p62在肿瘤与正常组织中的表达

研究团队通过系统分析发现，SQSTM1/p62在多种癌症类型中呈现显著上调趋势。在mRNA水平，与正常组织相比，肿瘤组织中SQSTM1/p62表达显著升高的癌症包括乳腺癌(BRCA)、结肠腺癌(COAD)、淋巴瘤(DLBC)、食管癌(ESCA)等。蛋白水平分析结果与mRNA高度一致，在BRCA、COAD、头颈鳞癌(HNSCC)、肾透明细胞癌(KIRC)等癌症中均观察到SQSTM1/p62蛋白的显著高表达。

SQSTM1/p62在泛癌分析中的预后价值

通过单因素逻辑回归分析，研究人员发现SQSTM1/p62表达与患者生存存在癌症类型特异的关联。在某些癌症如膀胱尿路上皮癌(BLCA)(OR=0.382, P=7.94×10^-6)中，SQSTM1/p62高表达似乎具有保护作用，而在脑低级别胶质瘤(LGG)(OR=24.612, P=4.31×10^-73)等癌症中则与不良预后显著相关。

Kaplan-Meier生存曲线分析进一步证实了SQSTM1/p62表达的双向预后效应。在肾上腺皮质癌(ACC)、BLCA等癌症中，高SQSTM1/p62表达与较好的总生存(OS)相关，而在多形性胶质母细胞瘤(GBM)、肾肾透明细胞癌(KIRC)等癌症中则预示着较差的OS。

Cox回归森林图分析显示，SQSTM1/p62在ACC患者中具有保护作用(HR=0.411, 95% CI:0.258-0.655)，而在KIRP(HR=1.744, 95% CI:1.301-2.338)等癌症中则表现为危险因素。疾病特异性生存(DSS)分析呈现出相似的双向模式。

SQSTM1/p62在HNSCC和NPC中的表达及预后价值

研究特别关注了SQSTM1/p62在头颈鳞癌(HNSCC)中的表达情况，发现其在HNSCC组织和正常组织中存在显著差异。由于公共数据库中NPC数据通常被归类为HNSCC数据集，研究团队专门建立了86例NPC患者队列进行独立验证。

免疫组织化学检测显示，SQSTM1/p62阳性表达主要位于细胞质区域。在NPC组织中，SQSTM1/p62阳性表达率为69.8%，显著高于慢性鼻咽炎(CNP)组织的45%(P=0.036)。

患者基线特征分析显示，86例NPC患者的中位随访时间为46.8个月，两组患者在性别、年龄、体重指数(BMI)、组织学类型、TNM分期及治疗方式等方面均无显著差异，表明组间基线特征均衡。

SQSTM1/p62在NPC中的预后价值

单因素Cox回归分析识别出三个与DSS显著相关的预后因素：SQSTM1/p62高表达(HR=3.50, 95% CI:1.16-10.6, P=0.027)、年龄≥57岁(HR=4.74, 95% CI:1.57-14.32, P=0.006)和辅助化疗(HR=0.11, 95% CI:0.01-0.85, P=0.034)。多因素分析后，SQSTM1/p62高表达(HR=3.53, 95% CI:1.16-10.74, P=0.026)和年龄(HR=3.92, 95% CI:1.27-12.11, P=0.017)仍保持独立预后意义。

通过多变量调整模型评估SQSTM1/p62与预后关联的稳定性，发现经过性别、年龄、BMI、病理类型、TNM分期及治疗方式等多轮调整后，风险比保持稳定(3.75-4.50)，表明SQSTM1/p62表达与预后的关联具有稳健性。

亚组分析显示，在年龄≥57岁、III-IV期疾病和未接受诱导化疗的患者中，SQSTM1/p62高表达均预测较差的DSS，但交互作用检验均无统计学意义，表明亚组差异可能反映随机变异而非真正的临床异质性。

研究结论与意义

这项研究通过系统的泛癌分析和临床验证，证实了SQSTM1/p62在多种癌症包括NPC中的预后价值。研究发现SQSTM1/p62在肿瘤组织中普遍高表达，且其预后效应具有癌症类型特异性。在NPC中，SQSTM1/p62高表达是疾病特异性生存的独立预测因子，与不良临床结局显著相关。

研究的创新之处在于首次系统评估了SQSTM1/p62在NPC中的预后价值，并通过多变量调整和亚组分析证实了其关联的稳健性。这一发现为NPC的预后评估提供了新的生物标志物，也为开发针对自噬通路的新型治疗策略提供了理论依据。

然而，研究也存在一定局限性，包括单中心设计、样本量有限以及回顾性研究固有的潜在偏倚。未来需要更大规模的前瞻性多中心研究来验证SQSTM1/p62的预后价值，并通过功能实验深入探讨其在NPC发生发展中的分子机制。

总体而言，该研究为NPC的精准医疗提供了新的视角，SQSTM1/p62有望成为NPC预后预测和治疗靶向的重要分子，为改善这一具有地域高发特征的恶性肿瘤的临床管理提供了新的可能性。