母体肠道双歧杆菌通过调控胎盘内分泌功能改善妊娠结局的机制研究

本刊推荐：为探究母体肠道微生物如何调控胎盘功能，Lopez-Tello等利用无菌小鼠模型，发现定植Bifidobacterium breve UCC2003（BIF）可上调胎盘连接区（Jz）的乳酸/牛磺酸水平、营养转运载体（Slc7a8/Slc16a4）及激素（ prolactins/PSGs）表达，并改变400余种蛋白质丰度。该研究首次揭示母体肠道菌群直接调控胎盘内分泌能力，为通过微生物干预改善胎儿发育和妊娠结局提供新策略。

　　

在生命最初的旅程中，胎盘不仅是胎儿获取营养和氧气的生命线，更是一个高效的内分泌工厂，源源不断地产生激素来维持妊娠并支持胎儿发育。近年来，科学家们逐渐意识到，母亲肠道内的微生物群落——这些数量庞大的“隐形器官”——可能通过神秘的“肠-胎盘轴”远程调控胎盘功能。然而，微生物究竟如何影响胎盘的内分泌功能？其中哪些关键菌株扮演重要角色？这些问题仍悬而未解。

以往研究表明，妊娠期间母体肠道菌群会发生显著变化，其中双歧杆菌（Bifidobacterium）在孕晚期的丰度上升尤为引人注目。这种变化与妊娠激素（如孕酮）的调控密切相关，而双歧杆菌水平的异常又与早产、子痫前期等妊娠并发症存在关联。尽管已有研究提示特定双歧杆菌菌株可以改善胎盘营养转运功能和胎儿生长，但微生物对胎盘内分泌功能的调控作用仍属未知领域。

为了回答这一科学问题，Lopez-Tello等研究人员在《Journal of Translational Medicine》上发表了创新性研究成果。他们利用无菌（GF）小鼠模型，通过在妊娠期间定植单一菌株——Bifidobacterium breve UCC2003（BIF），系统探究了母体肠道菌群对胎盘内分泌功能的调控机制。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：使用无菌小鼠模型进行Bifidobacterium breve UCC2003的定时定植；通过qPCR技术检测胎盘连接区基因表达；利用核磁共振（NMR）代谢组学分析胎盘代谢物水平；采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）进行蛋白质组学分析；并通过相关性分析将蛋白质表达与胎儿生长参数关联。

Maternal gut B. breve UCC2003 enhances nutrient carrier expression and metabolite levels in the endocrine zone of the mouse placenta

研究发现，BIF处理虽然不改变胎盘连接区（Junctional zone, Jz）的大小或印记基因（Igf2、H19、Peg3）的表达，但显著上调了营养转运载体Slc7a8（大中性氨基酸转运体）和Slc16a4（单羧酸盐转运体）的mRNA水平。代谢组学分析进一步揭示，BIF组胎盘连接区内的乳酸和牛磺酸浓度显著升高，表明母体肠道双歧杆菌能够特异性调节胎盘内分泌区的代谢微环境。

Maternal gut B. breve UCC2003 reduces the appearance of resorption and upregulates placental steroidogenesis and pregnancy specific-hormones

尤为引人注目的是，BIF处理显著降低了妊娠丢失的发生率——出现吸收胎的母鼠数量减少了一半。分子机制上，BIF上调了类固醇合成关键酶Hmgcr的表达，并显著提高了多种胎盘激素的转录水平，包括催乳素变体（Prl3a1、Prl3b1、Prl8a8）和妊娠特异性糖蛋白（PSg17、PSg18、PSg19、PSg21）以及其推定受体Cd9。这些发现表明，母体肠道双歧杆菌通过增强胎盘内分泌功能，可能有助于改善妊娠维持。

Maternal gut B. breve UCC2003 alters the placenta proteome, affecting 400+ proteins involved in transcription, translation, and metabolism

蛋白质组学分析揭示了更为广泛的调控网络：BIF处理导致431种蛋白质表达发生显著改变，其中361种下调，70种上调。功能富集分析显示，这些蛋白质参与转录调控、蛋白质合成、细胞周期进程和代谢调节等关键生物学过程。值得注意的是，尽管多种催乳素和PSGs在mRNA水平上调，其蛋白质水平并未相应增加，提示存在转录后调控机制。

Identification of novel placental proteins involved in the regulation of feto-placental growth and metabolism

通过相关性分析，研究人员发现了256种与胎儿体重相关的胎盘蛋白质，其中14种受BIF下调的蛋白质（如PPARG、SENP1）与胎儿体重呈负相关。此外，192种蛋白质与胎儿血糖水平相关，其中CITED1、IGKC等7种BIF调控蛋白质与血糖呈正相关。这些发现揭示了胎盘内分泌区蛋白质组与胎儿生长代谢之间的密切联系，为理解微生物-胎盘-胎儿轴提供了新的分子视角。

该研究首次提供了母体肠道菌群直接调控胎盘内分泌功能的实验证据，揭示了Bifidobacterium breve UCC2003通过改变胎盘代谢谱和内分泌因子产生能力来优化妊娠结局的新机制。这些发现不仅深化了我们对“肠-胎盘轴”的理解，也为开发基于微生物干预的策略来预防妊娠并发症（如胎儿生长受限、妊娠丢失）提供了科学依据。随着全球约14%的孕妇使用益生菌补充剂，这项研究结果具有重要的临床意义和公共卫生价值，为通过靶向肠道菌群来改善母婴健康开辟了新的途径。