综述：MALAT1作为肿瘤进展、免疫逃逸和治疗抵抗的分子驱动因子

本综述系统阐述了长链非编码RNA MALAT1在肿瘤发生中的双重调控作用（癌基因/抑癌基因），重点解析其通过调控RNA剪接、染色质状态、miRNA海绵效应及蛋白互作等机制，驱动肿瘤增殖、转移、血管生成、免疫逃逸和治疗抵抗的分子网络，并探讨其作为诊断标志物和治疗靶点的临床潜力。

　　

MALAT1的分子特性与生物发生

MALAT1（转移相关肺腺癌转录本1）是一种高度保守的8.5 kb核内长链非编码RNA（lncRNA），由RNA聚合酶II转录，位于染色体11q13.1。其独特的生物发生过程涉及RNase P和RNase Z的3'端切割，产生成熟的核内MALAT1和胞质中tRNA样片段mascRNA。MALAT1的3'端形成U-A·U三螺旋结构，赋予其极高的稳定性及核内滞留能力，主要定位于核斑（nuclear speckles），参与基因表达调控和RNA剪接。值得注意的是，人类MALAT1基因可产生超过60种转录本异构体，不同细胞类型和病理状态下异构体的表达偏好性提示其功能具有上下文依赖性。

MALAT1在癌症中的多面性细胞功能

MALAT1通过调控细胞增殖、运动、血管生成和凋亡等癌症标志性过程，发挥促癌或抑癌作用。例如，在骨肉瘤中，MALAT1通过抑制miR-205或miR-590-3p分别激活SMAD4或促进增殖并减少凋亡。在上皮性卵巢癌中，其通过PI3K/AKT通路促进上皮间质转化（EMT）和增殖。在结直肠癌中，MALAT1通过海绵吸附miR-106b-5p上调SLAIN2，增强微管流动性，从而促进侵袭和转移。相反，在乳腺癌中，部分研究显示MALAT1通过隔离TEAD转录因子抑制YAP/TEAD驱动的转移基因（如CTGF、CYR61）转录，表现出肿瘤抑制功能。这种功能的双重性与其异构体、细胞定位及微环境密切相关。

关联信号通路与分子机制

MALAT1是多种致癌信号通路的核心调控者。它通过Hippo-YAP、Wnt/β-catenin、PI3K/AKT、ERK/MAPK、Notch和TGF-β等通路影响肿瘤进程。在胰腺癌中，MALAT1通过抑制LATS1表达和激活YAP1促进增殖。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，其通过miR-206/AKT/mTOR轴促进迁移和侵袭。表观遗传修饰如m⁶A（METTL3介导）和m⁵C（NSUN2/ALYREF介导）可显著增强MALAT1的稳定性，进而调控下游靶基因表达，例如在肝癌中，m⁵C修饰的MALAT1通过结合ELAVL1稳定SLC7A11 mRNA，促进谷胱甘肽合成和抵抗铁死亡。

在实体瘤和血液恶性肿瘤中的具体作用

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  肺癌：MALAT1首次作为NSCLC转移的生物标志物被发现，其高表达与晚期TNM分期、血管侵犯和复发相关。它通过miR-202、miR-491-5p/UBE2C等轴促进进展，但特定单倍型（GGGT）可能抑制脑转移。
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  乳腺癌：表达水平与淋巴结状态、雌激素受体（ER）状态相关。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，其通过miR-3064-5p海绵作用或WTAP-HIF1α轴促进缺氧适应和转移。外泌体MALAT1可诱导巨噬细胞M2极化，塑造免疫抑制微环境。
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  卵巢癌：MALAT1通过调控RBFOX2介导的选择性剪接（如促凋亡KIF1B异构体）和激活Wnt/β-catenin信号，抵抗失巢凋亡并促进转移。
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  血液癌：在急性髓系白血病（AML）中，MALAT1通过EZH2/SUZ12介导的H3K27me3沉默E-cadherin等抑癌基因，或通过miR-146a/CXCR4轴增强生存和迁移。在多发性骨髓瘤中，其通过抑制miR-15a/16上调VEGFA促进血管生成。

调控上皮间质转化（EMT）与肿瘤干细胞（CSCs）

MALAT1是EMT的关键驱动因子。在鼻咽癌中，其通过miR-124/Capn4轴诱导EMT；在胰腺癌中，通过miR-141-5p/TGFBR1/TGFBR2轴激活TGF-β信号促进EMT和转移。此外，MALAT1通过miR-20b-5p/Oct4或miR-375/YAP1轴增强结直肠癌和肝癌的CSCs干性，维持自我更新和化疗抵抗。

自噬与代谢重编程

MALAT1通过调控自噬影响肿瘤存活。在结直肠癌中，其通过海绵吸附miR-101或miR-26a-5p/Smad1轴激活自噬相关基因（如ATG5），促进增殖并抑制凋亡。在代谢方面，MALAT1通过mTOR-TCF7L2轴增强肝癌糖酵解、抑制糖异生；通过CHKA调控鞘脂和神经酰胺生物合成，支持前列腺癌脂质代谢；在线粒体中，其与线粒体基因组互作（如D-loop、COX2），调控氧化磷酸化（OXPHOS）和凋亡。

外泌体介导的细胞间通讯

肿瘤细胞和基质细胞分泌的外泌体富含MALAT1，是细胞间通讯的重要媒介。卵巢癌来源的外泌体MALAT1可转移至人脐静脉内皮细胞（HUVEC），上调VEGF-A、IL-8等多种促血管生成因子，驱动血管新生。在结直肠癌中，外泌体MALAT1通过miR-26a/26b/FUT4/PI3K-Akt轴促进侵袭和转移。胃癌中的M2肿瘤相关巨噬细胞（TAM）来源外泌体MALAT1可通过稳定δ-catenin和上调HIF-1α，促进β-catenin/HIF-1α信号通路的激活和糖酵解依赖的进展。

免疫调节与免疫逃逸

MALAT1通过多种机制促进肿瘤免疫逃逸：

1. 1.
   调控免疫检查点：通过miR-200a-3p/PD-L1或miR-140/PD-L1轴上调PD-L1表达，抑制T细胞功能。
2. 2.
   抑制免疫原性细胞死亡：在转移性肿瘤中，MALAT1转录激活SERPINB6B，抑制caspase-1和cathepsin G，从而抑制GSDMD介导的焦亡，帮助肿瘤细胞逃避细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的杀伤。
3. 3.
   调节免疫细胞功能：肺癌来源外泌体MALAT1通过AKT/mTOR通路抑制树突状细胞（DC）的吞噬功能和炎症因子产生；通过海绵吸附miR-30b促进巨噬细胞向M2表型极化；在TNBC中，通过miR-34a和miR-17-5p分别下调NK细胞激活配体（MICA/B）和上调检查点分子（PD-L1、B7-H4）。
4. 4.
   招募免疫抑制细胞：在肺腺癌中，MALAT1过表达通过增加染色质可及性上调CCL2表达，招募促肿瘤巨噬细胞，促进转移。

治疗抵抗与靶向策略

MALAT1介导了多种化疗、靶向治疗和免疫治疗的抵抗。在NSCLC中，其通过miR-27a-5p/PBOV1或miR-125/Rab25轴介导对吉非替尼和厄洛替尼的抵抗；在乳腺癌中，通过PAK5-METTL14磷酸化轴稳定MALAT1，干扰USP8介导的HER2降解，导致曲妥珠单抗抵抗。克服策略包括：

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  寡核苷酸疗法：LNA-gapmeR反义寡核苷酸（ASO）靶向核内MALAT1，诱导其降解（如联合硼替佐米协同抑制多发性骨髓瘤）；金纳米颗粒（AuNP）递送ASO可增强核靶向效率，抑制肺癌转移。
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  CRISPR/Cas9系统：敲除MALAT1可导致前列腺癌同源重组缺陷（HRD），增加对PARP抑制剂奥拉帕利的敏感性。
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  小分子化合物：靶向MALAT1三螺旋结构的小分子可抑制其功能。
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  天然化合物与联合治疗：槲皮素、白藜芦醇可通过下调MALAT1表达抑制肿瘤；二甲双胍联合JMJD2C knockdown可逆转卵巢癌铂类耐药。

临床意义与未来方向

MALAT1在多种癌症组织、血清或外泌体中高表达，是颇具潜力的诊断和预后生物标志物。其功能的双重性和上下文依赖性要求未来研究采用更精确的模型（如异构体特异性敲除、空间转录组学）来解析其分子机制。靶向MALAT1及其相关通路（如MALAT1/miR-140/PD-L1、MALAT1/SERPINB6B）有望为克服治疗抵抗和抑制转移提供新型联合治疗策略。