枯茗醛席夫碱衍生物的合成与药理活性评价：增强抗菌、抗氧化及抗肿瘤潜力的化学修饰策略

《BMC Chemistry》：Synthesis, characterization, biological and in-silico evaluation of cuminaldehyde derivatives

本研究针对天然活性成分枯茗醛(Cuminaldehyde)药理效能需提升的问题，通过设计合成其系列席夫碱衍生物(NS-1B至NS-10B)，系统评估了其抗菌、抗氧化、细胞毒性及分子对接特性。结果表明，化合物NS-7B具有最优的综合药理活性（对E. coli抑菌圈ZIec=14.0±0.08 mm，MICec=6.25 mg/mL；DPPH清除率% RSADPPH=82.65；对HCT-116细胞IC50=26.1 μg/mL；分子对接得分-8.372），且ADME参数符合Lipinski五规则，凸显其作为先导化合物的开发价值。

　　

在天然产物药物开发领域，如何提升先导化合物的生物活性和成药性一直是研究人员关注的焦点。枯茗醛（Cuminaldehyde）作为孜然（Cuminum cyminum L.）的主要活性成分，虽具有广泛的药理活性，但其实际应用仍受限于效力不足和药代动力学性质不理想等问题。为此，Singh等人通过合理的结构修饰，设计合成了一系列枯茗醛席夫碱（Schiff base）衍生物，系统评价其抗菌、抗氧化、抗肿瘤等活性，并借助分子对接和ADME预测筛选优势先导化合物，相关成果发表在《BMC Chemistry》上。

为开展本研究，作者主要运用了几项关键技术：采用水蒸气蒸馏法（Clevenger apparatus）提取孜然精油（E.O.B）并经GC-MS（Gas Chromatography-Mass Spectrometry）表征其化学成分；通过缩合反应合成10种枯茗醛席夫碱衍生物，利用红外光谱（IR）、核磁共振（¹H-NMR、¹³C-NMR）和元素分析（CHN）进行结构确证；采用微量肉汤稀释法测定最小抑菌浓度（MIC），DPPH/ABTS法评估抗氧化活性，磺酰罗丹明B（SRB）法检测细胞毒性；并基于CDK8蛋白（PDB: 5FGK）进行分子对接（molecular docking）及SwissADME药代动力学参数预测。

结果与讨论

孜然精油的提取与成分分析

通过Clevenger装置提取的孜然精油（E.O.B）得率为1.53%，经GC-MS分析显示其主要成分包括苯甲醛（Benzaldehyde，含量56.27%）、枯茗醛、对伞花烃（p-Cymene）等，表明枯茗醛是孜然精油的关键活性组分之一。

枯茗醛衍生物的合成与结构表征

本研究通过枯茗醛与不同取代苯胺缩合，合成了10种新型席夫碱类衍生物（NS-1B–NS-10B），其结构均经IR、NMR和元素分析确认。所有衍生物在DMSO中溶解性良好，且具有优于原料的物理化学性质。

抗菌活性

抗菌实验显示，多数衍生物对革兰氏阴性菌（尤其是E. coli）抑制效果显著。化合物NS-7B和NS-8B抑菌圈直径（ZI）分别达14.0±0.08 mm与14.1±0.12 mm，其MIC为6.25 mg/mL。孜然精油（E.O.B）也表现出较强抑菌作用（ZI_ec=15.0±0.09 mm），可能源于多种成分的协同效应。

抗氧化性能

通过DPPH和ABTS自由基清除实验评估抗氧化能力，化合物NS-1B和NS-7B清除率最高（NS-1B: % RSA_DPPH=84.39, % RSA_ABTS=85.16；NS-7B: % RSA_DPPH=82.65, % RSA_ABTS=84.08）。ABTS法结果普遍高于DPPH法，可能与ABTS自由基反应活性更高有关。

细胞毒性研究

采用SRB法评价衍生物对人结肠癌HCT-116细胞的毒性，NS-1B和NS-7B的IC₅₀值分别为20.6 μg/mL与26.1 μg/mL，表现出显著增殖抑制活性。其作用机制可能与诱导活性氧（ROS）生成和线粒体膜电位破坏相关。

分子对接分析

以CDK8为靶点进行分子对接，结果显示NS-7B结合能最低（-8.372 kcal/mol），优于阳性药5-氟尿嘧啶（-5.361 kcal/mol）。其主要通过氢键与Tyr32等关键氨基酸残基相互作用，提示其可能通过干扰细胞周期蛋白激酶活性发挥抗肿瘤作用。

ADME参数预测

利用SwissADME进行类药性评估，NS-2B、NS-5B–NS-9B等7种衍生物符合Lipinski五规则（无违规），具备良好口服生物利用度潜力，支持其作为药物先导化合物的进一步开发。

结论与展望

本研究表明，通过席夫碱修饰可显著提升枯茗醛的抗菌、抗氧化及抗肿瘤活性。其中NS-7B表现出最优的综合药理活性与成药潜力。该研究不仅为天然产物的结构优化提供了可行策略，也为开发基于枯茗醛的新型抗菌剂和抗肿瘤药物奠定了实验基础。今后可针对NS-7B展开深入的体内药效学、毒理学及机制研究，推动其向临床前研究转化。