基于网络拓扑与机器学习揭示针灸治疗类风湿性关节炎的STAT1/JAK2免疫调控新机制

《Chinese Medicine》：Potential mechanisms of acupuncture treatment for rheumatoid arthritis: a study based on network topology and machine learning

本研究针对类风湿性关节炎(RA)多靶点治疗需求，通过整合网络拓扑分析与机器学习算法，系统阐明针灸通过调节STAT1/GAPDH/JAK2/PTGS2/MDM2等关键靶点，经JAK-STAT/TNF信号通路调控M1巨噬细胞、CD4+T细胞等免疫细胞浸润，从而重塑RA免疫微环境的分子机制。该研究为针灸的现代化研究提供了AI驱动的新范式。

　　

当类风湿性关节炎患者饱受关节肿胀疼痛折磨时，传统针灸疗法虽在临床上展现疗效，但其作用机制始终笼罩在神秘面纱之下。这种系统性自身免疫疾病的病理过程涉及错综复杂的免疫网络失调，而现行单靶点药物治疗策略往往面临不良反应和耐药性等瓶颈。正是基于这一临床困境，李飞洋团队在《Chinese Medicine》发表的研究，开创性地将中医整体观与人工智能技术相融合，为解密针灸的多靶点调控机制提供了全新视角。

研究人员通过整合网络拓扑学与多种机器学习算法，构建了“针灸-活性成分-靶点-疾病”多维互作网络。首先系统检索Web of Science等四大数据库获取针灸调控的内源性化合物，利用PharmMapper和Swiss Target Prediction数据库预测靶点，并与GeneCards和CTD数据库的RA相关基因取交集。随后采用STRING数据库构建蛋白质互作网络(PPI)，通过GEO数据库的GSE89408数据集（包含28例健康对照和152例RA样本）进行差异表达基因筛选。运用CIBERSORTx和xCell算法解析免疫细胞浸润特征，并利用ConsensusClusterPlus进行无监督聚类。关键基因的筛选通过集成四种机器学习模型（GLM/SVM/XGB/RF）完成，最后通过双样本孟德尔随机化(MR)和共定位分析验证因果关联。

筛选获得针灸调控的活性成分及关键靶点

通过系统文献挖掘鉴定出10种针灸调控的核心内源性化合物，包括神经递质（5-羟色胺、多巴胺）、神经肽（CCK-8、MENK）和炎症介质（地诺前列素）等。网络拓扑分析揭示这些成分通过215个交叉靶点发挥作用，其中STAT1、JAK2、GAPDH等65个基因构成核心调控网络。

鉴定针灸调控的RA差异表达基因

从GSE89408数据集筛选出49个与针灸响应相关的差异表达基因(DEGs)。表达分析显示除AKT1、EGFR等9个基因下调外，多数基因在RA组显著上调。染色体定位与相关性分析表明这些基因在RA发病中存在协同调控作用。

差异基因富集分析与免疫细胞浸润特征

GO/KEGG富集分析显示DEGs显著富集于JAK-STAT、T细胞受体和TNF等免疫相关通路。免疫浸润分析发现RA组M1巨噬细胞、活化CD4⁺T细胞等促炎细胞比例显著升高，而静息CD4⁺T细胞、Tregs等抑炎细胞比例降低。

机器学习模型识别关键生物标志物

通过四种机器学习模型比较，XGBoost模型表现出最优性能（AUC=0.994），筛选出STAT1、GAPDH、JAK2、PTGS2和MDM2五个核心基因。基于此构建的列线图模型显示出良好的临床预测价值。

孟德尔随机化验证因果关联

MR分析证实STAT1（OR=1.53）和PTGS2（OR=1.16）表达水平与RA风险存在显著正相关。共定位分析进一步支持STAT1基因座可能是针灸干预的关键调控靶点。

本研究首次构建了针灸治疗RA的多维机制图谱，揭示针灸通过调控内源性化合物网络，经STAT1/JAK2等核心靶点调节免疫细胞功能平衡，从而发挥治疗作用。特别发现STAT1作为JAK-STAT通路的关键转录因子，在介导M1巨噬细胞极化和CD4⁺T细胞活化中起核心作用。这种整合系统生物学与人工智能的研究范式，不仅为针灸现代化研究提供了新方法，也为开发多靶点RA治疗策略奠定了理论基础。该研究成功实现了传统医学智慧与现代计算科学的交叉融合，为复杂疾病的中医治疗机制研究开辟了新道路。