综述：多模态影像与先进定量技术预测乳腺癌HER-2状态的综述

《Hormones & Cancer》：Multimodal imaging and advanced quantitative techniques for HER-2 status prediction in breast cancer

本综述系统阐述了多模态磁共振成像（mpMRI）、影像组学（Radiomics）与深度学习（DL）在乳腺癌人类表皮生长因子受体2（HER-2）状态无创预测中的前沿进展。文章通过“基础→进阶→整合”的分析框架，论证了这些技术相较于传统单参数模型（如表观扩散系数ADC）在捕捉肿瘤异质性、量化功能参数（如血管渗透性Ktrans、细胞外间隙Ve）及提升预测效能（曲线下面积AUC）方面的显著优势，为乳腺癌精准分型及个体化治疗策略提供了强有力的理论依据。

　　

引言

乳腺癌是全球女性发病率最高且死亡率居首的恶性肿瘤，其治疗策略高度依赖分子分型。人类表皮生长因子受体2（HER-2）作为关键的预后因子和治疗靶点，其表达状态直接影响患者的五年无病生存期和总生存期。传统检测方法如免疫组织化学（IHC）和荧光原位杂交（FISH）虽为金标准，但存在侵入性、采样误差及无法实时监测肿瘤异质性等局限。因此，基于多模态影像的无创预测技术成为研究热点。

基础成像技术

扩散加权成像（DWI）通过测量表观扩散系数（ADC）反映组织微观结构。研究表明，HER-2阴性乳腺癌的ADC值通常低于阳性者，这可能与HER-2过表达促进细胞增殖（增加细胞密度）和血管生成（提升组织灌注）的综合效应有关。然而，ADC值无法完全排除微循环灌注的影响，促生了更先进的模型。

先进成像技术

多b值扩散模型：体素内不相干运动（IVIM）与拉伸指数模型（SEM）

IVIM采用双指数拟合分离扩散与灌注成分，参数包括真实扩散系数D、灌注相关扩散系数D和灌注分数f。研究显示，HER-2阳性组的D值显著更高，提示其微循环灌注更丰富。但结果受b值选择策略影响，存在不一致性。

-3mm²/s)高于HER2阴性的f(0.1)和D*(23.91x10^-3mm²/s)'>

SEM则假设体素内扩散速率呈连续分布，参数包括扩散异质性指数α和分布扩散系数（DDC）。研究指出，DDC_SEM在区分HER-2低表达与过表达组时表现出中等判别效能（AUC=0.752），α参数也有助于亚型区分。

扩散峰度成像（DKI）模型

DKI通过平均峰度（MK）和平均扩散（MD）量化水分子扩散的非高斯分布，以评估肿瘤结构异质性。然而，关于MK与HER-2状态的相关性研究结论存在矛盾：部分研究显示HER-2阳性组MK更高，另一些则相反，这可能源于高细胞密度（限制扩散）与高灌注（促进扩散）的拮抗效应在不同肿瘤中的主导地位不同。

分数阶微积分（FROC）与连续时间随机游走（CTRW）模型

FROC模型通过空间分数阶指数β等参数评估扩散环境变化和组织结构均匀性。CTRW模型则进一步量化水分子迁移中的时间异质性（α）和空间异质性（β）。研究表明，α_CTRW参数在区分HER-2低表达与过表达时表现出迄今最高的判别性能（AUC=0.802），显著优于传统ADC，凸显其在表征HER-2异质性方面的独特潜力。

功能灌注成像：动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）

DCE-MRI通过药代动力学模型生成定量参数，如体积转运常数K^trans、速率常数K_ep等，以评估肿瘤血管生成。多项研究证实，HER-2阳性乳腺癌的K^trans和K_ep值显著更高，这与该亚型更高的组织学分级、更强的侵袭性和更丰富的幼稚血管生成有关。半定量参数如达峰时间（TTP）也能有效区分亚型。

ep和K^trans参数图；e、f：HER2阴性病灶ROI的K_ep和K^trans参数图。参数图中HER2阳性的K_ep(208.91x10^-3)和K^trans(1153.57x10^-3/min)高于HER2阴性的K_ep(104.99x10^-3)和K^trans(820.99x10^-3/min)'>

整合与智能预测

正电子发射断层扫描-磁共振成像（PET-MRI）

PET-MRI整合了PET的代谢信息（如标准化摄取值SUV_max）与MRI的解剖和功能细节，实现优势互补。研究表明，结合K^trans与SUV_max的多元模型能有效预测分子亚型，SUV_max与HER-2阳性状态显著相关。结合机器学习（ML）的影像基因组学进一步展示了其全面评估肿瘤表型的潜力。

影像组学（Radiomics）

影像组学从图像中高通量提取手工特征（如形态学、一阶统计、纹理特征GLCM、GLRLM等）或深度学习特征，构建预测模型。基于DCE-MRI的影像组学模型在预测HER-2状态方面表现出色，训练集和测试集AUC可达0.875和0.845。结合瘤周区域特征或多序列（如DCE-T1、T2、DWI）信息能进一步提升准确性，Laws、Gabor等纹理特征被证明尤为重要。然而，该技术面临图像采集参数标准化、特征稳定性、多中心数据异质性等挑战。

深度学习（DL）

深度学习（如卷积神经网络CNN）能端到端地自动学习图像中的复杂模式。研究显示，基于MRI的CNN模型预测乳腺癌分子亚型的准确率可达70%，AUC达0.853。三维CNN（3D-CNN）和深度学习影像组学（DLR）模型也展现出良好性能（AUC可达0.868）。但深度学习模型对大数据量需求高，且存在“黑箱”问题，可解释性差。

结论与展望

本综述建立的“基础单参数成像→进阶建模→多模态整合与人工智能”分层框架清晰表明，随着技术进步，预测HER-2状态的效能（以AUC衡量）呈提升趋势。多模态影像结合影像组学与深度学习，能更全面地捕捉肿瘤的功能、代谢及异质性特征，为精准医疗提供强大工具。当前领域仍面临挑战：缺乏影像采集与后处理的标准化流程导致特征漂移；先进扩散模型（如IVIM、DKI）参数结果因b值选择不统一而不一致；新颖模型（如CTRW、FROC）的增量价值和泛化能力有待多中心验证；标注良好、多样化的数据集稀缺；缺乏标准化的多中心评估方案和前瞻性验证研究。

未来研究方向包括：建立先进DWI模型的b值协议标准；通过精心设计的多中心研究 rigorous 验证新颖模型；开发最小化特征漂移的新方法；开展大规模前瞻性多中心临床试验；深度融合可解释人工智能（XAI）技术以增强模型透明度；探索多模态信息（影像+液体活检）融合新策略；构建标准化数据共享平台和分析流程。通过系统解决这些关键问题，基于多模态影像、影像组学和深度学习的非侵入性HER-2状态评估框架有望从研究探索走向临床实践，最终为乳腺癌患者的精准分型、个性化治疗决策和预后管理提供可靠支持。