综述：α5整合素作为癌生存预后生物标志物的系统评价

《Hormones & Cancer》：Alpha 5 integrin as a prognostic biomarker for survival in carcinomas: a systematic review

本综述系统评价了α5整合素（α5β1）在癌组织中的免疫组化（IHC）表达与患者生存结局（如总生存期（OS）、无进展生存期（PFS））的关联。分析涵盖14项研究（共2018例患者），结果表明α5整合素高表达与较差的OS和PFS显著相关，提示其可作为预测癌侵袭性和预后的潜在生物标志物，但需进一步研究验证。

　　

引言

癌是源于上皮组织的恶性肿瘤，约占全球癌症病例的90%，每年新发病例近1700万，死亡病例约900万。癌相关的死亡主要由侵袭和转移驱动，这一过程深受癌细胞、基质细胞及细胞外基质（ECM）间相互作用的影响。整合素作为主要的细胞膜受体，在癌症中扮演关键角色。其中，α5整合素（α5）与β1整合素（β1）亚基特异性结合形成α5β1异二聚体，其表达改变与多种人类癌症的发生发展密切相关。α5整合素不仅参与生理状态下细胞的增殖、分化和生存，其异常信号传导还可诱导致癌性改变。肿瘤的生长和侵袭不仅取决于上皮细胞的恶性转化，还受周围肿瘤基质的影响。肿瘤微环境中表达α5整合素的非肿瘤细胞（如内皮细胞）的丰度变化，可能间接影响肿瘤进展和治疗反应。尽管针对α5β1整合素的临床疗效有限，但其作为癌预后生物标志物的价值仍不明确。本系统评价旨在通过分析免疫组化检测的α5整合素表达与癌患者生存结局的关系，评估其预后意义。

材料与方法

本综述遵循系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南，并在PROSPERO注册。研究问题基于人群、变量和结局（PVO）策略设定：人群为癌患者；变量为免疫组化（IHC）检测的α5整合素表达；结局为生存分析。检索数据库包括PubMed、Embase、Scopus和Cochrane Library，截止至2024年1月24日。纳入标准为报告癌组织中α5整合素IHC表达与患者生存关联的临床研究；排除非英文文献、病例报告、综述及临床前研究等。由两名研究者独立筛选文献、提取数据并进行质量评价（使用JBI偏倚风险评估工具）。数据提取内容包括研究基本信息、患者队列特征、肿瘤信息、生存结局指标及IHC定量方法等。

结果

研究筛选与特征

初检共获得2176篇文献，去重后剩余1660篇，经标题和摘要筛选、全文阅读后，最终纳入14篇符合标准的研究（发表于2008-2023年），涉及卵巢癌、结直肠癌、肝癌、宫颈癌、食管癌、舌癌、胰腺导管癌和膀胱癌等多种癌类型，总样本量2018例。研究多采用半定量评分法（如结合染色强度与阳性细胞百分比）评估α5整合素表达，并设定阈值区分“高/阳性”与“低/阴性”表达。生存结局主要包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、无复发生存期（RFS）及生存百分比。

生存分析

在总生存期（OS）方面，12项研究进行了评估。其中11项研究报道α5整合素高表达与OS缩短显著相关，涉及卵巢癌、结直肠癌、肝癌、宫颈癌、食管癌及胰腺导管癌等。例如，在卵巢癌中，多项跨国研究（涵盖FIGO I-V期）均显示α5高表达是OS的不良预后因素，且部分研究通过多变量分析确认其为独立风险因素。然而，两项针对特定分期（早期I-II期或晚期IIIb-IV期）的卵巢癌研究未发现显著关联。在无进展生存期（PFS）方面，5项研究（卵巢癌和结直肠癌）中，3项表明α5高表达与PFS降低相关，尤其见于接受肿瘤切除术后辅助化疗的卵巢癌患者；但另两项研究（晚期卵巢癌和接受PD-L1阻断治疗的结直肠癌）未观察到关联。仅一项研究评估了α5表达与膀胱癌的RFS，未发现显著相关性。此外，一项舌癌研究报道α5高表达与生存百分比下降相关。

偏倚风险评估

基于JBI工具的评价显示，13项研究的偏倚风险较低，1项较高，总体质量可控。

讨论

整合素是癌细胞与ECM相互作用的关键介质，其表达失调与肿瘤侵袭性密切相关。本系统评价首次综合评估了α5整合素（通过IHC检测）在癌预后中的价值。定性分析表明，α5整合素高表达与较差的OS广泛相关，且在卵巢癌中与PFS缩短有关。α5整合素通过调控增殖、迁移、侵袭及上皮-间质转化（EMT）等过程促进肿瘤恶性进展。其与纤维连接蛋白（FN）结合可直接激活原癌基因c-Met，进而驱动致癌信号通路。肿瘤微环境中α5β1整合素在基质细胞（如癌症相关成纤维细胞（CAFs））的表达也通过影响ECM重塑间接促进肿瘤发展。研究间的异质性可能源于肿瘤类型、分期、治疗方案、IHC方法及阈值设定的差异，这提示未来需标准化检测流程并扩大癌种范围进行验证。

结论

α5整合素表达是癌侵袭性的潜在预后标志物。现有证据支持其高表达与不良生存结局（尤其是OS）相关，但结论需更多设计严谨的研究进一步验证。未来工作应致力于统一IHC量化标准、明确最佳阈值，并探索其在个体化治疗中的临床应用价值。