慢性阻塞性肺疾病与心力衰竭：一个不容低估的共病组合

本刊推荐：为应对慢性阻塞性肺疾病（COPD）与心力衰竭（HF）共病带来的诊断与治疗挑战，研究人员系统探讨了两种疾病在流行病学、病理生理机制、诊断手段及治疗策略上的复杂交互作用。研究证实，COPD在不同射血分数表型的心力衰竭中均显著影响预后，并强调心肺运动试验（CPET）和表型特异性治疗策略（如选择性β1-受体阻滞剂）在优化共病患者管理中的关键作用。该成果为改善这类高负担人群的临床实践提供了重要循证依据。

　　

在当代医学领域，慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）和心力衰竭（Heart Failure, HF）如同两场席卷全球的“沉默海啸”，其患病率分别高达约1-3%和10%，并且预计在未来几年内将持续攀升。这两种疾病不仅各自导致严重的发病率、生活质量下降和高死亡率，给全球医疗系统带来沉重的经济与组织负担，更棘手的是，它们常常如影随形，共同出现在同一患者身上。这种共病状态并非简单的叠加，而是通过复杂且双向的血流动力学机制相互作用，显著放大患者的症状负担，并使临床管理变得异常复杂，尤其是当遭遇射血分数保留型心力衰竭（HF with preserved Ejection Fraction, HFpEF）时——在这里，合并症如COPD在疾病表达中扮演着主导角色，使得诊断模糊、治疗矛盾，成为临床医生日常实践中的重大挑战。

面对这一难题，由Damiano Magri与Emiliano Fiori领衔，代表意大利心脏病学会心力衰竭工作组的国际研究团队，在《Heart Failure Reviews》上发表了重磅共识性综述，深入剖析了COPD across the entire HF spectrum（跨越整个心力衰竭谱系）的多层面影响。该研究旨在系统阐述四种核心领域：COPD与HF共病的流行病学与预后、加剧症状与功能限制的病理生理学相互作用、由重叠临床特征导致的诊断困境，以及长期存在的治疗差距——努力区分长期存在的迷思与证据支持的实际做法。

为了深入探索COPD与HF之间的复杂关系，研究人员综合运用了多种关键研究策略。研究基础建立在系统梳理大规模流行病学数据之上，包括对欧洲注册登记系统（如Swedish HF Registry）和多项重大随机对照试验（RCTs）（如PARADIGM-HF, DAPA-HF, EMPEROR系列, TOPCAT, PARAGON-HF, DELIVER）的回顾性分析，以评估COPD在HF人群中的患病率及其对预后的影响。在病理生理机制阐释方面，研究整合了心肺运动试验（Cardiopulmonary Exercise Testing, CPET）的临床应用，通过分析分钟通气量（VE）、二氧化碳排出量（VCO₂）、通气效率（VE/VCO₂ slope）及死腔通气（dead space ventilation）等参数，来区分心源性抑或肺源性的运动限制。诊断评估部分着重于生物标志物（如利钠肽NT-proBNP）在共病条件下的特异性与局限性分析，以及肺功能检查（Pulmonary Function Tests, PFTs）（包括常规 spirometry 和 body plethysmography 测定肺总量TLC与残气量RV）在HF患者中诊断COPD的准确性挑战。治疗交互作用的研究则通过荟萃分析（meta-analysis）和大型观察性研究，对比了不同β受体阻滞剂（如卡维地洛carvedilol vs. 比索洛尔bisoprolol）和长效支气管扩张剂（LABA/LAMA）在COPD-HF共病患者中的疗效与安全性结局。

流行病学：COPD across the HF Spectrum

研究揭示了COPD与HF共病的广泛性与异质性。在COPD患者中，HF的发病率约为每100人年1.2例，其患病率在11.1%至21.1%之间。值得注意的是，约70%的COPD合并HF患者表现为HFpEF表型。

HF共病显著增加了COPD患者的全因再住院率和死亡率。其影响因COPD表型、HF类型或严重程度而异：合并HFrEF的COPD患者具有更高的HF特异性住院和死亡风险，而合并HFpEF者则更易发生COPD急性加重（AECOPD），其预后更多由COPD驱动。

反过来，在HF患者中，COPD的患病率约为13%，且随着HF表型从HFrEF向HFmrEF（射血分数中间值心力衰竭）和HFpEF过渡，其患病率逐渐升高（分别为11%, 12%, 16%）。合并COPD的HF患者通常年龄更大、更可能是女性、拥有更高的心血管（CV）和非CV合并症负担以及更严重的HF。COPD与跨EF谱系的CV死亡、首次及反复HF住院（HFH）、全因死亡和非CV死亡风险升高独立相关。这种风险相互作用在HFmrEF和HFpEF中最为显著，凸显了随着EF升高，非CV合并症对预后的影响日益重要。

病理生理学相互作用：Bidirectional Pathophysiological Interactions

COPD与HF通过复杂的双向相互作用相互加剧，共同推高症状负担和运动限制。

HF如何加重COPD

HF患者静息和/或劳力性呼吸困难的一个主要机制是肺充血，这可伴有不同程度的气道功能障碍。HF中的容量超负荷导致肺容积和气道管径减小。在HFpEF中，左房压（LAP）静息时可能轻度升高，但在轻度运动或平卧位时可因体液移位而翻倍。充盈压升高导致气道横截面积减小，并因支气管粘膜血管充血而增加支气管反应性。体液移位和间质水肿是COPD患者气道阻塞的强预测因子。

HF中的肺泡-毛细血管单元因肺泡清除功能受损和慢性或急性血流动力学应激而发生不利重塑。运动期间，HF患者体液从血管空间向间质移动，经肺部超声B线（彗星尾征）增加证实，但弥散功能无显著变化。然而在恢复期，间质液体向肺泡-毛细血管膜移动，清空间质却恶化了气体弥散。这些变化导致通气/灌注（V/Q）不匹配和低氧血症。低氧血症又诱发肺血管收缩，进一步加重COPD患者的死腔通气。

在HF患者中，劳力性呼吸困难常归因于基础通气受限，在扩张型心肌病和HFrEF中尤为明显。过度通气反应导致的呼吸努力增加使其进一步恶化。HF中的过度通气不仅由V/Q不匹配驱动，还由化学感受器的交感激活以及骨骼肌和呼吸肌的代谢反射（metaboreflex）刺激所驱动。HFrEF和HFpEF均以肌肉减少和恶病质为特征，这进一步加剧了COPD中已存在的呼吸肌疲劳，显著增加了症状负担。

COPD如何加重HF

COPD以不同程度的气流阻塞和肺实质稀少（肺气肿）为特征。在未确诊心血管疾病的COPD患者中，超过一半存在II级舒张功能障碍，提示左室（LV）充盈压升高和可能存在的HFpEF患病率高。然而，超声心动图中观察到的异常充盈模式未必指示高LV前负荷，而可能反映的是低充盈压模式。

一项针对2816名重度COPD患者的里程碑研究表明，肺气肿百分比与左室舒张末期容积、每搏输出量（SV）和心输出量（CO）的减少呈线性关系。更严重的肺气肿还与总肺静脉面积减少和右室（RV）容积及SV减小相关，支持了上游循环受损导致心室充盈不足的机制。

由于肺实质弹性回缩力降低导致的气流阻塞引起进行性气体陷闭。运动期间，这种情况因动态肺过度充气（dynamic hyperinflation）而加剧，后者产生正性胸腔内压并减少静脉回流。慢性气体陷闭和动态肺过度充气最终改变膈肌形态，使其穹顶状结构变平。膈肌在呼吸周期中调节静脉回流和双心室后负荷方面起着关键作用。HF和COPD中常见的严重膈肌萎缩进一步损害了双心室充盈。

RV前负荷减少的同时伴有后负荷的异常增加，无论是在静息时还是尤其在运动期间。毛细血管前肺动脉高压（PH）的患病率随COPD严重程度增加而上升。即使静息时无PH，运动期间肺动脉压因心输出量适应能力受损（mPAP/CO斜率>3）而急剧上升，这种情况与功能容量降低相关。肺气肿中的肺泡破坏和肺血管重塑伴肺动脉增厚导致肺血管阻力（PVR）稳定增加。运动期间，LAP V波的搏动负荷加剧了这种情况，增加了肺动脉弹性（elastance）和RV后负荷。

一个统一的假说认为，COPD患者在运动期间经历改变的中心血流动力学，其特征是双心室前负荷减少和RV后负荷增加，可能导致RV-肺动脉解偶联和CO降低。在存在既定舒张功能障碍（如HFpEF）的情况下，来自右心循环的血容量回流减少，加上典型的心率变时功能不全（chronotropic incompetence），可能损害心脏在运动期间足够增加CO以满足外周代谢需求的能力（前负荷衰竭）。

诊断挑战：Differential Diagnosis

COPD可以产生或掩盖几乎每一个与HF相关的症状和体征。劳力性呼吸困难、夜间咳嗽和阵发性夜间呼吸困难是两种疾病所共有的，且呼吸困难的定性特征并非HF所独有。COPD可以模仿HF或加剧潜在的心血管功能障碍，这在HFpEF中尤为令人担忧。与HFrEF相比，HFpEF的超声心动图改变更为细微，并且由于COPD相关的病理改变，高达50%患者的经胸超声心动图可能因声窗不佳而受阻。

利钠肽（Natriuretic Peptides, NPs）

B型利钠肽（BNP）和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）对于在急性呼吸困难中排除HF和确认慢性HF具有价值。然而，它们在合并COPD患者中的诊断准确性较难确定。

NP水平在没有左心衰竭迹象的稳定期COPD患者中也会升高，这对预后有负面影响。识别HFpEF本身已有争议且存在问题，COPD的存在使这一过程进一步复杂化。相当一部分HFpEF患者仅在运动期间表现出循环充血，而静息时NP水平维持正常，这降低了NP检测的纳入准确性（rule-in accuracy）。COPD与HFpEF的重叠降低了NP的整体诊断效用，因为肺部疾病显著影响了该测试的阳性和阴性预测值。相比之下，HFrEF患者通常表现出更高的NP水平，即使存在COPD也是如此。与HFpEF不同，NP水平在稳定期COPD和COPD加重期间，对于排除左室收缩功能障碍保持着可靠的阴性预测价值。

总体而言，COPD是解读利钠肽（NP）检测的一个重要混杂因素，尤其是在COPD与HF共存的诊断评估中。需要进一步的研究来建立和验证特定的截断值，以优化NP在合并COPD和HF患者中的诊断/预后准确性。

肺功能测试（Pulmonary Function Tests, PFTs）

HF患者中COPD的鉴别诊断通常基于临床判断，考虑风险因素如吸烟史、用药史和体格检查。然而，心脏科医生常将症状进展归因于已知疾病，而非可能未确诊的具有相似表现的疾病。尽管肺活量测定（spirometry）被推荐用于诊断COPD，但仅在约30%的HF和疑似（或推定）COPD患者中得到执行。由于这种利用不足，约30%的慢性HF患者被误诊为COPD，尽管没有确认的气流阻塞，而另外30%则存在未被检测到的气流受限。

肺活量测定在HF中的诊断效用受急性和稳定状态的影响。急性HF以容量超负荷为特征，这可导致支气管受压、血管充血和高反应性，从而缩窄气道。一项里程碑研究表明，HF中的气道阻塞是一种动态现象，当在稳定状态下重复肺活量测定时，一半患者的阻塞完全消失。最近一项针对稳定期HF患者的研究描述了FEV₁降低与NT-proBNP及肺动脉压升高之间存在负线性相关，从而强化了HF中容量依赖性阻塞成分的框架。相比之下，在慢性HF中，肺功能主要表现为限制性模式，原因是心脏增大和肺间质纤维化改变。FEV₁和FVC（用力肺活量）的比例性减少（10-20%）可以伪正常化阻塞性缺陷，导致COPD的漏诊或其严重程度的低估。尽管没有针对HF患者进行肺活量测定的具体建议，但该测试理想情况下应在正常血容量和稳定状态下进行，以避免过度诊断。

肺过度充气和气体陷闭损害了正常呼气，是COPD的标志。与肺活量测定不同，身体体积描记法（body plethysmography）允许量化绝对肺总量（TLC）和残气量（RV），使其成为验证气体陷闭的优越方法。由于肺充血不影响气体陷闭，肺容积测量可以提高鉴别COPD与HF的诊断准确性。因此，当肺活量测定结果不确定或怀疑存在与亚临床充血相关的动态成分时，应考虑将带有RV测量的身体体积描记法作为诊断HF患者COPD的二线测试。

心肺运动试验（Cardiopulmonary Exercise Testing, CPET）

心肺运动试验（CPET）整合了运动测试与呼吸气体容积和成分的分析，提供了全面的心肺功能评估。在HF患者中，分钟通气量（VE）相对于二氧化碳产生量（VCO₂）不成比例地增加，原因是通气/灌注（V/Q）不匹配、死腔分数（死腔/潮气量）增加和动脉CO₂张力降低。

近期数据表明，VE/VCO₂斜率在HF、COPD或共存HF与COPD的患者之间没有显著差异。然而，无论HF状态如何，存在COPD时观察到的VE/VCO₂斜率截距升高可能由更高的死腔（VD）负荷解释。由于VD增加是COPD的主要病理生理异常，而仅是HF的次要特征，一个正的VE截距（VEint≥2.6-4.07 L/min）已成为识别COPD作为HF合并症的一个有前途的工具，跨越整个EF谱系。

除了其既定的预后价值外，CPET应被视为对有呼吸困难和HF的稳定患者进行鉴别诊断路径的附加步骤，以确认或排除COPD的存在。

治疗相互作用：Treatment Interactions

在COPD与HF共存的患者中，通过刺激β₂受体实现支气管扩张，同时通过阻断β₁受体降低整体交感活性，这两个治疗目标看似相悖却又均有益处。

β-受体阻滞剂（β-blockers）

在COPD患者中使用β-受体阻滞剂的主要担忧源于其对支气管平滑肌β₂型受体可能的类别效应，会诱发支气管收缩和恶化气流受限。然而，呼吸系统中近90%的β₂型受体位于肺泡细胞上，它们调节肺泡液体清除，从而影响肺弥散能力。此外，β受体存在于化学感受器和 ergoreceptors（肌肉代谢感受器）水平，它们调节其敏感性并可影响运动时的通气反应。非选择性β-受体阻滞剂可以在不同层面影响呼吸功能。

卡维地洛（Carvedilol）是一种非选择性β₁-β₂型受体阻滞剂，适用于HFrEF的治疗。与比索洛尔（β₁-选择性）相比，卡维地洛降低了肺弥散能力（DLCO），原因是主动膜运输的改变，该过程受肺泡β₂受体控制。β₂受体阻断对气道功能的影响已在多项比较卡维地洛和β₁-选择性阻滞剂（在合并HF和COPD的患者中）的试验中得到测试。与比索洛尔、奈必洛尔（nebivolol）或美托洛尔（metoprolol）呈现中性效应相比，卡维地洛与FEV₁和FEV₁/FVC比值的显著降低相关。卡维地洛减少了过度通气，并允许运动期间更好的通气效率（VE/VCO₂斜率），可能通过不同的化学感受器调节实现。尽管过度通气的减弱可能对伴有HFrEF的COPD患者带来症状益处，但通气增加是低氧症的关键代偿机制，卡维地洛对其的阻碍在特定情况下（如需要氧疗的COPD患者）可能是有害的。

无HF的COPD患者中的β-阻滞剂

关于β₁-选择性和非选择性β-阻滞剂在COPD中的安全性和不同预后影响的证据来自大型回顾性研究和前瞻性观察性或随机对照试验（RCTs）的荟萃分析。第一个重要信息是“心脏选择性”（β₁-选择性）β-阻滞剂对气道功能没有有害影响，并且不改变FEV₁对β-激动剂给药的应答性。观察性研究表明，β₁-选择性阻滞剂可能会降低无HF的COPD患者的急性加重和死亡风险，但这在最近的一项RCT中未得到证实。BLOCK COPD试验提前终止，因为使用美托洛尔治疗的患者因急性加重住院更为常见。然而，目前，对于COPD患者，只要因HF以外的心血管目的（心绞痛、心房颤动）而处方，就不应停用β₁-选择性阻滞剂。

合并COPD与HFrEF患者中的β-阻滞剂

值得注意的是，当HFrEF是使用β-阻滞剂的指征时，证据表明其对心血管（CV）和非CV结局（减少AECOPD）均有明确益处。特别是，与卡维地洛或美托洛尔相比，比索洛尔以剂量依赖的方式降低死亡率和HF和/或COPD加重的发生率。最近发表的一项基于瑞典心衰注册登记系统的回顾性研究证实，β-阻滞剂在HFrEF和COPD患者中的使用与较低的CV死亡/总HFH风险相关，没有COPD加重安全性问题的证据。COPD对HF的EF表型影响不同：合并COPD和HFrEF的患者具有更高的HF特异性住院和死亡风险，而合并COPD和HFpEF患者的结局主要由COPD（AECOPD）驱动。治疗同时患有HF和COPD患者的临床医生必须仔细权衡β-阻滞剂对HF的益处（以及实际停用β-阻滞剂的风险）与其对COPD的潜在危害。

总体而言，在患有COPD和HFrEF的患者中应优先选择β₁-选择性阻滞剂。在存在低氧症（例如，接受氧疗的COPD）或弥散能力降低的情况下，奈必洛尔和比索洛尔是首选β-阻滞剂。如果运动期间通气反应过度，可以考虑卡维地洛，但应以低剂量起始，并在滴定后重复PFT。美托洛尔是患有COPD且频繁急性加重的患者的次选。提供了一个基于HF表型、COPD严重程度和功能测试的实用药物选择算法。

50%) is limited-the decision to maintainβ-blockers should be individualized, weighing the severity of airflow obstruc-tion and persistence of respiratory symptoms. In HFrEF patients(LVEF<40%) with COPD,β-blockers remain strongly recommended(Class I, level of evidence A). The choice of the agent should con-sider the the diffusion capacity(DLCO reduced or need for long-term should be individualized, weighing the severity of airflow obstruc-increased), the severity of airflow obstruction(FEV1creduced) and the history of COPD exacerbations(AECOPD); FEV1, forced expira-tory volume in 1 s; DLCO, diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide; VE/VCO2, ventilatory efficiency slope'>

合并COPD与HFpEF/HFimpEF患者中的β-阻滞剂

如果说对于HFrEF，关于β-阻滞剂在COPD中不利影响的稀少证据所产生的相互矛盾的结果必须与一个确定性（β-阻滞剂显著改善症状和生存率）相权衡，那么对于HFpEF或射血分数改善的心力衰竭（HFimpEF）则不能这样说。HFpEF中β-阻滞剂的使用没有被特别推荐，可能有害，应避免使用，在存在COPD时更应如此。鉴于HFpEF治疗方法匮乏，更好地区分心脏和呼吸症状可能提供更好的合并症管理，作为易感和诱发因素，潜在地改善这个高度共病群体的（即使不是数量也是）生活质量。

支气管扩张剂（Bronchodilators）

长效支气管扩张剂吸入器是COPD的基础治疗，可缓解症状并减少主要结局。支气管扩张是通过局部调节平滑肌细胞的肾上腺素能张力实现的，要么通过长效β₂-激动剂（LABAs）刺激β₂-肾上腺素能受体，要么通过长效毒蕈碱拮抗剂（LAMAs）抑制M3毒蕈碱受体，或者两者联用。总体而言，长效支气管扩张剂增加了肾上腺素能神经系统（ANS）张力（直接或通过迷走神经抑制间接实现），这种药效学特征在HF背景下可能特别不利。对心脏和血管的交感刺激增加导致血管收缩、心率增加和可能的缺血，引发HF。与正常受试者相比，衰竭的心肌细胞呈现向β₂-肾上腺素能受体的转变，原因是β₁下调。这使得HF心肌在 chronotropic（变时）和 inotropic（变力）反应性方面甚至更容易受到β₂激动剂的影响，并引发了关于长效支气管扩张剂心血管安全性的问题。另一方面，支气管扩张剂在心肺相互作用中似乎具有 promising 的效果，打破了动态肺过度充气和心脏充盈不足的恶性循环。

无已知HF病史患者中支气管扩张剂的安全性

关于这些疗法在HF患者中净预后影响的证据很少。当前使用的支气管扩张剂的临床试验未证明对心血管结局有显著影响。然而，在特别考虑患有既定心血管疾病的患者时，这些研究排除了有症状的HF患者，从而限制了其发现在COPD-HF重叠情景中的相关性。

几项观察性研究和最近的荟萃分析报告了关于COPD中使用长效支气管扩张剂相关心血管风险的相互矛盾的结果。特别是，这些注册登记系统的回顾性分析侧重于LAMA/LABA起始和暴露的影响。一些作者描述了LABA（比LAMA更甚）起始与HFH风险之间的独立关联，最高风险发生在起始治疗后的30天内，而对于那些已经在接受药物治疗的患者则呈现中性（甚至保护性）效应。最近的一项回顾性研究证实了长期暴露于LAMA/LABA具有CV有益效应的趋势。

COPD和HF患者中支气管扩张剂的安全性

不同的回顾性研究 specifically 集中于共病COPD和HF人群。LABA治疗似乎与HF加重或有HF史相关，呈剂量-反应关系。然而，这种关联的强度在调整可能的混杂因素后减弱，并在校正吸烟状况后消失。与先前报告不同，一项对特征明确的HF患者的严格分析清楚地显示，在调整了人群差异（包括BNP）后，LABA与长期结局无关。

这些相互矛盾的结果源于回顾性观察性队列研究固有的偏倚，在这些研究中，购买药物等同于实际治疗，诊断依赖于保险代码和标签。在解释这些研究结果时，HFH和AECOPD之间的误诊确实是另一个限制。任何关于治疗与后续CV事件之间的回顾性关联都受到LABA/LAMA使用指征的破坏：日益加重的呼吸困难和由此产生的β-激动剂处方可能仅仅反映了HF的恶化。此外，所有这些回顾性研究都缺乏COPD（甚至更缺乏HF）疾病严重程度的分层。是药物强度还是COPD严重程度与HF事件相关？归因于β-激动剂的不良结局可能反映了处方该药所针对的疾病，而将两者区分开来是困难的。需要一项针对伴有HF的COPD患者的LABA/LAMA随机对照试验，专注于HF特异性安全性结局，以最终消除这个古老的迷思。

尽管对使用吸入性支气管扩张剂的担忧依然存在，但应提供基于证据的COPD治疗，无论HF状态如何。目前，对于新诊断为COPD的HF患者，或者反之，LAMA和吸入性皮质类固醇（ICS）的组合可能是首选。可以推测，同时使用β₁-选择性阻滞剂治疗，通过促进β₁-肾上腺素能受体的再暴露和减少β₂依赖性，可以减轻LABA相关的副作用；然而，缺乏支持这一假设的证据。

结论与意义

COPD与HF的共存提出了重大的临床挑战，加剧了发病率并使诊断和治疗复杂化。本综述强调了这两种疾病之间复杂的双向病理生理学相互作用，强调了肺充血对气道功能