HER2低表达乳腺癌前哨淋巴结转移率更高但预后相似：一项965例患者的回顾性研究

为解决HER2-low与HER2-zero乳腺癌生物学行为差异问题，研究人员开展针对965例ER阳性HER2阴性患者的回顾性研究，发现HER2-low组前哨淋巴结转移率显著更高（p=0.039），但在无宏转移亚组中显示更好的无病生存期（DFS）和复发间隔（RFI），为HER2-low乳腺癌的临床管理提供重要循证依据。

　　

在乳腺癌精准医疗时代，人类表皮生长因子受体2（HER2）的表达状态一直是治疗决策的关键风向标。传统认知中，HER2阳性乳腺癌因侵袭性强而预后较差，但随着抗HER2靶向药物的出现，这类患者反而成为治疗获益的群体。然而，当我们将目光投向HER2阴性乳腺癌时，会发现这个看似统一的类别内部存在着令人惊讶的异质性——特别是那些被称为HER2-low（HER2低表达）的肿瘤，它们既不像HER2-zero（HER2零表达）那样完全缺乏HER2表达，也不达到传统HER2阳性的标准，这种"灰色地带"的肿瘤究竟有着怎样的生物学行为和治疗反应？这正是Takada等学者在《BMC Cancer》上发表的研究试图解答的问题。

研究人员对大阪都立大学医院2007年至2021年间接受前哨淋巴结活检（SLNB）的965例雌激素受体阳性（ER+）、HER2阴性乳腺癌患者进行了回顾性分析。这些患者被分为HER2-low组（555例，57.5%）和HER2-zero组（410例，42.5%），通过比较两组的前哨淋巴结转移（SLNM）率和生存预后，揭示了HER2表达强度与肿瘤行为之间的微妙关系。

研究采用的核心技术方法包括：免疫组化（IHC）检测HER2表达状态（使用HercepTest II试剂盒），原位杂交（ISH）验证IHC 2+病例的HER2扩增状态，前哨淋巴结活检（SLNB）采用染料和同位素双重示踪技术，淋巴结病理学评估采用2毫米连续切片法，统计学分析使用SPSS软件进行多变量逻辑回归和Cox比例风险模型计算。

患者特征

研究人群的中位年龄为60岁，肿瘤中位直径15.1毫米，61.0%患者孕激素受体（PgR）阳性，19.5%患者Ki67高水平。两组患者在PgR表达和Ki67水平上存在显著差异，HER2-low组更常表现为PgR阴性（p=0.012）和Ki67高水平（p<0.001）。

前哨淋巴结转移与临床病理因素的相关性

研究发现肿瘤大小＞20毫米（p<0.001）、Ki67高水平（p=0.005）、淋巴血管侵犯（LVI）（p<0.001）和高核分级（NG）（p=0.001）均与较高的SLNM率显著相关。最重要的是，HER2-low组的SLNM率显著高于HER2-zero组（p=0.039）。多变量分析确认HER2-low是SLNM的独立预测因子（OR=1.556，p=0.042）。

HER2状态与预后的关系

总体生存分析显示，两组在无病生存期（DFS）、复发间隔（RFI）、总生存期（OS）和乳腺癌特异性生存期（BCSS）上均无显著差异。然而当排除宏转移患者后，HER2-low组显示出显著更长的DFS（p=0.019）和RFI（p=0.039），而OS和BCSS仍无统计学差异。

多变量生存分析

在无宏转移患者中，多变量分析确认HER2-low状态是DFS（HR=0.646，p=0.040）和RFI（HR=0.616，p=0.043）的独立保护因素，其他独立预后因素包括肿瘤大小、LVI、BMI和年龄。

研究结论强调，HER2-low乳腺癌虽然表现出更高的前哨淋巴结转移倾向，提示其具有独特的生物学侵袭性，但总体预后与HER2-zero乳腺癌相似。特别是在无宏转移的患者亚组中，HER2-low状态反而与更好的生存结果相关。这一发现具有重要的临床意义：首先，它证实了HER2表达强度确实影响乳腺癌的生物学行为，即使在不达到传统HER2阳性标准的情况下；其次，研究结果提示HER2-low乳腺癌可能对某些治疗策略有差异化反应，这为未来个体化治疗提供了依据；最后，该研究为新兴的抗HER2抗体药物偶联物（ADC）在HER2-low患者中的应用提供了理论基础，这些药物可能通过靶向低水平HER2表达而发挥治疗作用。

值得注意的是，这项研究也存在一定局限性，如HER2免疫组化评分的观察者间变异性和肿瘤内异质性可能影响结果准确性。此外，研究仅纳入ER阳性患者，其结果可能不适用于三阴性乳腺癌群体。尽管如此，这项研究为我们理解HER2-low这一新兴乳腺癌亚型的临床行为提供了有价值的信息，为未来更精细的乳腺癌分类和治疗策略制定奠定了重要基础。