儿童期肥胖与妇科癌症的因果关联：一项孟德尔随机化研究

《BMC Women's Health》：Association between childhood adiposity and gynecologic cancers: a mendelian randomization analysis

本研究为阐明儿童期肥胖与妇科癌症间的因果关联，利用两样本孟德尔随机化(MR)分析，发现儿童期体重指数(CBMI)和10岁时相对体型(CBS-10)与卵巢癌(OC)和子宫内膜癌(EC)风险呈正相关，尤其与某些病理亚型相关，但与宫颈癌(CC)无显著关联。该研究为儿童期肥胖干预以降低妇科癌症风险提供了遗传学证据。

　　

在女性健康领域，卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌作为三大妇科恶性肿瘤，严重威胁着女性的生殖健康乃至生命安全。其中卵巢癌的死亡率高居妇科肿瘤之首，子宫内膜癌和宫颈癌的发病率也在全球范围内居高不下。面对如此严峻的形势，深入探究这些癌症发生发展的影响因素显得尤为重要。

近年来，肥胖已成为全球性的健康问题，大量研究表明肥胖与多种癌症的发生风险密切相关。特别值得关注的是，儿童期肥胖的全球流行趋势日益加剧，可能成为未来肿瘤负担的重要驱动因素。然而，传统观察性研究在探讨儿童期肥胖与妇科癌症关系时，常受到混杂因素和反向因果关系的干扰，难以确立真正的因果关联。

为了突破这一研究瓶颈，来自同济大学医学院附属上海市第一妇婴保健院等机构的研究团队在《BMC Women's Health》上发表了一项创新性研究。该研究采用孟德尔随机化这一方法学利器，从遗传学角度深入探究了儿童期肥胖与三大妇科癌症之间的因果联系。孟德尔随机化方法通过利用基因变异作为工具变量，能够有效规避传统研究中的混杂偏倚，类似于随机对照试验的原理，为因果推断提供了更加可靠的证据。

研究团队精心设计了严谨的分析方案，选取了三个不同维度的儿童期肥胖指标作为暴露因素：儿童期体重指数、10岁时相对体型和儿童期肥胖。同时，全面纳入了卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌及其主要病理亚型作为结局指标。通过大规模基因组数据的挖掘与分析，研究揭示了儿童期肥胖与妇科癌症之间复杂而有趣的关联模式。

主要关键技术方法包括：利用两样本孟德尔随机化分析框架，从IEU OpenGWAS等数据库获取大规模基因组关联研究摘要数据，以单核苷酸多态性作为工具变量，采用逆方差加权法为主分析方法，辅以MR-Egger、加权中位数等多种方法进行验证，并通过Cochran's Q检验、MR-PRESSO等进行敏感性分析确保结果稳健性。

儿童期体重指数与妇科癌症的关联分析

研究结果显示，儿童期体重指数与卵巢癌总体风险呈显著正相关(OR=1.219)。进一步亚型分析发现，这种关联主要体现在子宫内膜样卵巢癌、浸润性黏液性卵巢癌和低级别浆液性卵巢癌中，而与高级别浆液性卵巢癌和透明细胞卵巢癌无显著关联。对于子宫内膜癌，儿童期体重指数显示出更强的效应值(OR=1.417)，且这种关联在子宫内膜样和非子宫内膜样亚型中均保持一致。值得注意的是，儿童期体重指数与宫颈癌风险未见显著相关性。

10岁时相对体型与妇科癌症的关联分析

10岁时相对体型指标的分析结果呈现出略有不同的模式。虽然与卵巢癌总体风险无显著关联，但研究发现其与浸润性黏液性卵巢癌风险显著相关(OR=1.923)。对于子宫内膜癌，10岁时相对体型显示出强烈的正相关(OR=1.727)，且这种关联在两种组织学亚型中均持续存在。

儿童期肥胖与妇科癌症的关联分析

儿童期肥胖指标的分析结果相对较弱，仅与子宫内膜癌及其子宫内膜样亚型风险呈显著正相关，而与卵巢癌各亚型及宫颈癌均未发现显著关联。

敏感性分析确保结果可靠性

研究团队进行了全面的敏感性分析以确保结果的稳健性。Cochran's Q检验和MR-Egger截距检验表明大多数分析不存在显著的异质性和多效性偏倚。MR-PRESSO分析识别并剔除了可能的异常值，留一法分析证实没有单个单核苷酸多态性主导分析结果。这些严谨的敏感性分析为研究结论提供了有力支持。

讨论与意义

该研究的创新之处在于首次系统性地从遗传学角度证实了儿童期肥胖与特定类型妇科癌症之间的因果关联。研究发现的不同肥胖指标与各类癌症风险的差异关联模式提示，肥胖对妇科癌症的影响可能存在组织特异性机制。

从生物学机制角度，研究团队推测儿童期肥胖可能通过多种途径增加妇科癌症风险。肥胖引起的内分泌环境改变，如雌激素水平升高、胰岛素样生长因子1局部积聚等，可能促进子宫内膜癌的发生。青春期肥胖导致的雄激素水平变化可能影响卵巢癌风险。此外，肥胖加速青春期启动，增加女性一生中的排卵周期数，也可能是潜在机制之一。

研究结果具有重要的公共卫生意义。随着全球儿童肥胖率的持续上升，该研究为早期干预提供了科学依据。建议医疗卫生工作者应重视儿童期肥胖的长期健康影响，将控制儿童期肥胖作为预防妇科癌症的重要策略。

然而，研究也存在一定局限性。主要依赖欧洲人群的基因组数据，需要在其他种族群体中进一步验证。暴露数据集包含两性数据可能稀释观察到的关联强度。部分分析存在水平多效性迹象，需要在未来研究中加以完善。

综上所述，这项研究为儿童期肥胖与妇科癌症之间的因果关联提供了强有力的遗传学证据，突出了儿童期肥胖干预在妇科癌症一级预防中的重要性，为制定针对性的预防策略提供了新的科学依据。