维生素D缺乏与慢性肾脏病患者主要不良肾脏事件风险升高显著相关：一项大规模回顾性队列研究

本综述基于大规模真实世界数据，深入探讨了慢性肾脏病（CKD）患者中维生素D缺乏（VDD）与主要不良肾脏事件（MAKEs）的关联。研究通过倾向评分匹配（PSM）控制混杂因素，发现VDD患者发生MAKEs的风险显著增加（HR 2.24），且全因死亡率及住院风险同步上升。结果强调维持充足维生素D水平对CKD临床管理的重要性，为VDD作为可干预风险因子提供了有力证据。

　　

引言

慢性肾脏病（CKD）已成为全球重大公共卫生问题，其与心血管疾病早发风险密切相关。全球约10-15%的成年人受CKD影响，其中部分患者会进展至终末期肾病（ESKD），需依赖透析或肾移植维持生命。随着肾功能逐渐恶化，患者会出现多种并发症，其中矿物质和骨代谢异常尤为突出，维生素D代谢紊乱便是核心环节之一。

维生素D作为一种脂溶性前激素，不仅调控钙磷平衡，还具有免疫调节和心血管保护等额外骨骼外效应。肾脏是维生素D活化为其激素形式（骨化三醇）的关键场所，这意味着肾功能受损会直接扰乱维生素D代谢。维生素D缺乏（VDD）在CKD患者中极为常见，超过80%的患者存在25-羟基维生素D水平不足的现象。这种高发生率与早期CKD（如估算肾小球滤过率[eGFR] > 60 mL/min/1.73m²）即出现的维生素D水平下降有关。

CKD患者常存在日照减少、饮食限制及维生素D代谢物尿中丢失增加等问题。此外，megalin表达早期减少会损害肾小球滤液中25(OH)D的重吸收，导致循环水平下降。因此，CKD患者常并发继发性甲状旁腺功能亢进和其他VDD后遗症。除经典的骨矿物效应外，维生素D在调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和炎症反应中发挥重要作用；CKD中的VDD与疾病更快进展和心血管并发症相关。

主要不良肾脏事件（MAKEs）是一个复合终点，通常包括肾功能持续恶化、开始肾脏替代治疗（透析或移植）或肾脏相关死亡。MAKEs被视为关键终点，因其涵盖CKD患者最严重的结局并与患者为中心的临床目标一致。虽然VDD与CKD不良结局相关，但其与MAKEs等复合终点的关系尚未充分探索。因此，本研究旨在评估CKD患者中VDD与MAKEs风险之间的关联。

方法

研究设计与数据库

这项回顾性队列研究使用TriNetX全球协作网络的数据，该大型健康研究数据库包含来自全球140个医疗机构的超过1.6亿患者的电子医疗记录（EMRs）信息。数据库涵盖人口统计学、医疗诊断、临床操作、处方药物、实验室结果、遗传信息及医疗机构访问类型等多种患者信息。TriNetX系统已获得西方机构审查委员会的批准，因仅处理聚合统计数据而非个体患者记录而获得豁免。研究人员遵循加强流行病学观察性研究报告（STROBE）指南开展本研究。

研究人群与合格患者定义

研究聚焦于2010年1月1日至2025年1月31日期间被诊断为CKD并在诊断前三个月内测量过维生素D水平的成年人。索引日期定义为维生素D检测日期。符合以下标准的患者被纳入研究：至少18岁且有CKD诊断（使用ICD-10-CM编码N18定义）。根据维生素D水平，患者被分为两组：VDD组（维生素D水平低于20 ng/mL）和对照组（维生素D水平高于30 ng/mL）。维生素D水平在21-29 ng/mL之间（通常归类为维生素D不足）的个体被排除，以确保缺乏与充足状态之间的明确对比。为确保证据充分，每位患者需要在研究期间至少有两个EMR记录。为减少原型和确定偏倚，主要结局发生在索引日期之前的患者被排除。

协变量

根据临床相关性选择协变量，特别是那些已知影响死亡率和肾脏结局的因素。评估基线健康状况时参照当代医学认识。从索引日期前一年提取两组患者的基线特征和协变量数据，包括人口统计学因素（年龄、性别、种族）、临床参数（eGFR、白蛋白、HbA1c）、合并症和用药情况。合并症包括心脏代谢条件（高血压、高脂血症）、营养状况（营养不良、肥胖）、代谢紊乱（2型糖尿病）、物质使用模式（尼古丁依赖、酒精相关障碍）、呼吸系统疾病（慢性下呼吸道疾病）、肝功能（肝脏疾病）、心血管条件（脑血管疾病、心房颤动和扑动、缺血性心脏病）、自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮）和恶性肿瘤（肿瘤）。药物分析包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂（CCB）、利尿剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP1RA）、HMG CoA还原酶抑制剂、促红细胞生成素和非奈利酮。

结局

研究的主要结局是MAKEs。次要结局包括全因死亡率和全因住院。MAKEs的特征是ESKD、紧急透析开始或透析依赖。患者随访从索引日期后一天开始，持续至最后一次临床就诊、死亡或索引日期后一年，以先发生者为准。

统计分析

基线特征中，连续变量以均值±标准差（SD）表示，分类变量以频数和百分比表示。为减少混淆偏倚并平衡组间协变量，采用倾向评分匹配（PSM）及贪婪最近邻算法，设定卡钳宽度为0.1 pooled SD的logit倾向评分，与TriNetX默认实现一致。由于研究基于TriNetX平台的大型真实世界队列，平台本身不支持直接统计假设检验（如t检验、Mann-Whitney U检验或卡方检验）。因此，遵循当前TriNetX研究的最佳实践，连续变量报告为均值±SD，分类变量报告为计数和百分比，并使用标准化均值差（SMDs）评估协变量平衡，SMD < 0.1表示充分平衡。这种方法适用于大规模观察性研究，因为p值对极大样本量过于敏感，即使临床差异微不足道也可能显示统计显著性。使用SMDs提供了更稳健和可解释的基线可比性度量，与近期发表在JAMA Network Open等高分期刊的研究方法一致。对于SMD略超过0.1的变量，进一步检查临床值的绝对差异以评估不平衡是否具有临床意义。匹配后，采用Kaplan-Meier曲线进行生存分析，并用对数秩检验比较组间差异。使用Cox回归模型确定维生素D状态与结局之间的风险比（HRs）。此外，计算E值以评估未测量因素对结果的影响。统计显著性定义为双侧p值低于0.05。

分层分析

进行分层分析以检验主要结局关联在不同亚组中的稳健性，包括年龄组（18-64岁 vs. ≥65岁）、性别差异（女性 vs. 男性）、CKD分期（1-2期 vs. 3-5期）和营养状况（白蛋白 < 3.5 vs. ≥ 3.5 g/dL）。

结果

研究流程图

从TriNetX网络总共160,179,095名患者中，识别出在2010年1月1日至2025年1月31日期间就诊的143,730,984名个体。排除年龄低于18岁、索引日期前发生预设结局、缺乏索引日期前维生素D水平测量或没有CKD诊断的患者后，剩余200,636名符合条件的同时患有CKD和进行过维生素D测量的患者。排除69,605名维生素D水平在21-29 ng/mL（维生素D不足）的个体以确保缺乏与充足组的清晰对比。剩余患者中，36,027人被分类为VDD组，95,004人组成维生素D水平正常的对照组。PSM后，最终分析每组包括29,654名患者。

研究人群特征

PSM前，VDD组（n = 36,027）与对照组（n = 95,004）之间存在显著差异。VDD组参与者更年轻（64.2 ± 16.2 vs. 72.5 ± 13.0岁），女性比例较低（44.9% vs. 54.3%）。他们还有更高的超重和肥胖患病率（25.7% vs. 18.6%）、营养不良（10.0% vs. 5.0%）、2型糖尿病（49.6% vs. 35.9%）、尼古丁依赖（13.2% vs. 5.2%）、酒精相关障碍（5.0% vs. 2.0%）、肝脏疾病（11.8% vs. 6.9%）和缺血性心脏病（32.0% vs. 26.8%）。此外，VDD组的白蛋白水平（3.4 ± 0.8 vs. 3.9 ± 0.6 g/dL）、eGFR（42.2 ± 24.3 vs. 45.4 ± 18.2 mL/min/1.73m²）较低，HbA1c水平较高（7.2 ± 2.3 vs. 6.5 ± 1.5%）。VDD组中ACEi（26.1% vs. 20.1%）、β-受体阻滞剂（50.1% vs. 39.7%）、CCB（38.9% vs. 30.7%）和利尿剂（50.7% vs. 38.3%）的使用也更频繁。

PSM后，VDD组（n = 29,654）和对照组（n = 29,654）的基线特征得到良好平衡，大多数变量的标准化差异<0.1。他们的平均年龄相当（66.7 ± 15.2 vs. 66.8 ± 15.7岁），女性比例几乎相同（46.9% vs. 46.6%）。2型糖尿病、高血压、超重和肥胖以及慢性下呼吸道疾病等合并症在两组间也相似。尽管白蛋白和HbA1c的标准化差异略超过0.1阈值，但它们的实际值在组间密切对应（白蛋白：3.5 vs. 3.7 g/dL；HbA1c：6.9% vs. 6.7%），表明临床相关性有限。此外，白蛋白水平低于3.5 g/dL等关键分类阈值也得到良好平衡。这进一步支持了组间临床特征的可比性。

主要结局和分层分析

在一年随访期间，VDD组的MAKEs累积发生率高于对照组（每100人年7.3 vs. 3.6事件），导致HR为2.24（95% CI, 2.08–2.41; p < 0.001）。同样，Kaplan-Meier曲线表明VDD组发生MAKEs的概率显著高于对照组（对数秩检验, p < 0.001）。MAKEs的E值为3.91（95% LCL, 3.58）。在分层分析中，VDD组MAKEs发生率较高在所有检查的亚组中持续存在（p < 0.001）。在18-64岁参与者中，HR为2.50（95% CI, 2.16–2.90），在≥65岁参与者中，HR为2.19（95% CI, 2.00–2.40）。按性别分层时观察到类似趋势：男性HR为2.12（95% CI, 1.92–2.34），女性HR略高为2.56（95% CI, 2.28–2.87）。早期CKD（1-2期）参与者也表现出升高的HR为2.70（95% CI, 1.98–3.68），这在更晚期CKD（3-5期；HR, 2.33 [95% CI, 2.15–2.53]）中一致。最后，无论白蛋白水平如何（>3.5 g/dL vs. ≤3.5 g/dL），关联保持相似，HR分别为2.15（95% CI, 1.96–2.36）和2.12（95% CI, 1.93–2.34）。

次要结局

VDD组的全因死亡率为每100人年13.6事件，对照组为7.6，对应HR为1.92（95% CI, 1.82–2.02; p < 0.001）和E值为3.52（95% LCL, 3.04）。此外，VDD组的全因住院更频繁（每100人年12.6 vs. 11.4事件），HR为1.19（95% CI, 1.14–1.25; p < 0.001）。全因住院的E值为1.67（95% LCL, 1.54）。

讨论

本研究发现CKD患者中VDD与MAKEs风险增加显著相关。这种关联在不同亚组（包括年龄、性别和CKD严重程度）中保持稳健，表明VDD对肾脏结局有一致影响。此外，VDD与全因死亡和住院风险增加相关。这些发现强调了在CKD管理中维持充足维生素D水平的临床重要性，突出了VDD作为不良肾脏结局的潜在可修改风险因素。

我们的结果与先前评价一致，表明VDD促进CKD进展和不良结局。研究的一个显著优势是使用MAKEs作为主要终点，提供了一个强大且临床相关的复合指标（即ESKD、紧急透析或透析依赖）来评估晚期肾脏事件的累积负担。通过在一个指标中捕捉ESKD进展和透析需求，MAKEs提供了一个全面的硬终点，强调了VDD对肾脏疾病严重程度的真实世界影响。

尽管如此，某些队列中报告了VDD与不良肾脏结局之间的最小关联。例如，Lunyera等人关注杰克逊心脏研究中的美国黑人，发现维生素D结合蛋白（DBP）基因型和其他种族或遗传修饰因素可能混淆25(OH)D与CKD进展之间的联系。该研究强调了种族特定或基因型特定因素如何掩盖或削弱VDD与肾功能下降之间观察到的关系。相比之下，我们当前的分析利用了来自多个中心的大型混合人群，支持VDD与更差CKD结局之间更一致的总体关联。鉴于遗传多样性队列中注意到的变异性，需要进一步研究DBP遗传变异和维生素D代谢的祖先特定差异，以进一步阐明VDD与肾脏疾病风险之间微妙的相互作用。

几种生物学机制可以解释为什么CKD中的VDD与更高的MAKEs相关。维生素D在多个器官系统中具有生物活性，其缺失可能加剧CKD中的病理生理过程。一个重要机制涉及RAAS。活性维生素D通常抑制肾素表达；当维生素D缺乏时，这种抑制被解除，导致RAAS活性增强、高血压和肾小球超滤过损伤。慢性RAAS过度活动导致进行性肾单位损伤和纤维化，促进CKD向ESKD进展。因此，VDD可能通过恶化血压控制和肾小球内压，加速肾功能下降，从而加速MAKEs。

另一个机制集中在促炎和免疫失调上。维生素D具有免疫调节作用，部分通过抑制核因子κB（NF-κB）通路和减少炎性细胞因子释放。在缺乏状态下，肾脏内炎症可能增加，因为VDD患者的免疫细胞可能采用更促炎的特征并可能导致持续肾损伤。升高的炎症和氧化应激可以使肾组织瘢痕化，从而将低维生素D与通过炎症性肾损伤增加的MAKEs风险联系起来。

足细胞损伤和蛋白尿也代表关键通路。维生素D受体在足细胞（肾脏过滤单元中的特殊细胞）中表达，维生素D信号有助于维持足细胞健康和肾小球过滤屏障。VDD与更高的蛋白尿患病率相关。维生素D对足细胞保护作用的丧失可能导致蛋白尿恶化，其本身是CKD进展和不良结局的主要风险因素。实验研究表明，活性维生素D类似物（如骨化三醇衍生物）可以在肾病模型中减少蛋白尿并防止足细胞凋亡。因此，在缺乏患者中，缺乏这些肾脏保护作用可能 contribute to 更快的GFR下降和更多MAKEs。

进一步机制涉及矿物质和骨 disorder（MBD）和血管损伤。在CKD中，VDD导致继发性甲状旁腺功能亢进和成纤维细胞生长因子23（FGF23）水平升高，因为身体试图维持矿物质稳态。慢性甲状旁腺激素和FGF23升高可诱导血管钙化和心脏肥大，加重CKD中的心血管风险。这些变化也可能间接影响肾脏健康，例如，血管钙化可能损害肾灌注。此外，骨骼抵抗和骨转换异常可能释放对肾脏产生负面影响的因子。通过这种方式，VDD加重CKD矿物质骨 disorder，加速血管和肾 deterioration，增加MAKEs的可能性。这些提议的机制与当前临床共识一致。指南强调了维生素D在CKD中的多因素作用，特别是其对矿物质代谢、甲状旁腺激素调节、炎症和心血管风险的影响。维生素D轴 disruption，如1α-羟化酶活性降低、成纤维细胞生长因子23增加和继发性甲状旁腺功能亢进早期发作，被认为是CKD患者VDD中肾脏疾病进展和不良结局的贡献者。

我们的发现具有重要的临床意义。VDD代表CKD中一个潜在可修改的风险因素。与年龄或遗传易感性等固定风险因素不同，维生素D状态可以通过补充或生活方式改变来改善。如果确认因果关系，治疗CKD患者的VDD可能成为减少主要不良肾脏结局风险的直接策略。在实践中，这意味着临床医生应保持警惕，筛查CKD人群中的VDD，并在水平低时考虑补充治疗。例如，使用胆钙化醇或麦角钙化醇治疗VDD，或在严重继发性甲状旁腺功能亢进时使用活性维生素D类似物。当前临床指南承认这一需求，2017年KDIGO CKD-MBD更新建议，在CKD G3a–G5期，应使用与一般人群相同的策略纠正VDD或维生素D不足。传统上，CKD中维生素D补充的动机是骨骼健康和控制继发性甲状旁腺功能亢进。我们的研究表明，维持充足的维生素D可能还赋予肾脏保护益处， potentially 降低MAKEs风险。这加强了确保维生素D充足性作为综合CKD护理一部分的理由。

本研究有几个优势。首先，这是一个大型回顾性队列，可以增强统计功效和普遍性，并提供更多分层分析和稳健发现。其次，PSM执行良好，以最小化测量混淆因素的影响。第三，对于那些未测量的混淆因素，E值表明只有小效应可能受未测量混淆因素影响。最后，使用来自EMRs的真实世界数据，反映了患者的真实复杂性和异质性，使结果更适用于真实世界设置。此外，选择MAKEs作为主要复合终点增加了临床相关性，因为它直接反映了CKD患者最关键的结局。另外，我们的讨论纳入了多个合理的生物学机制，这加强了观察到的关联的可解释性。

本研究也有一些局限性。首先，观察性设计排除了明确的因果推断。其次，虽然使用倾向评分匹配来平衡组间众多基线差异，但某些因素，如饮食摄入、补充剂使用、日照持续时间