预后营养指数（PNI）与胃癌患者化疗后骨髓抑制风险的关联性研究：一项回顾性队列分析

本回顾性队列研究揭示，预后营养指数（PNI）是胃癌患者化疗诱导骨髓抑制的独立预测因子。研究发现PNI每增加1单位，骨髓抑制风险降低13%（OR=0.87），且PNI≤48的患者风险显著增高（OR=14.50）。研究通过多中心大样本数据证实PNI的临床预测价值，特别在男性患者中保护作用更显著，为个性化化疗方案制定提供了低成本、易获取的生物标志物。

　　

引言

胃癌是全球范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。根据国际癌症研究机构（IARC）数据，2020年全球新发胃癌病例约1,089,000例，相关死亡病例达769,000例。中国作为胃癌高发国家，2022年新发病例358,672例，占全国所有癌症病例的7.4%，年龄标准化发病率为13.7/10万。胃癌在中国癌症相关死亡中排名第三，年死亡人数达260,372例，占所有癌症死亡病例的10.1%。尽管治疗手段不断进步，晚期胃癌患者的5年生存率仍仅为5%–20%。

系统性治疗是胃癌的主要治疗方式，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗。其中化疗作为基础治疗方案，其引发的骨髓抑制是最常见且严重的副作用之一。骨髓抑制会导致治疗中断、剂量减少甚至危及生命的并发症。研究表明约79%的癌症患者在化疗期间会发生骨髓抑制，其中64%需要调整治疗方案。在胃癌患者中，一线化疗期间≥2级骨髓抑制的发生率为26.5%。因此，识别骨髓抑制高风险患者对改善临床决策、制定个性化治疗方案具有重要意义。

预后营养指数（PNI）作为一种综合反映营养状况（血清白蛋白）和免疫功能（淋巴细胞计数）的指标，在多种癌症预后预测中展现出重要价值。其计算公式为：血清白蛋白（g/L）+ 5 × 外周淋巴细胞计数（10⁹/L）。在胃癌领域，低PNI值与更具侵袭性的疾病特征、更高的术后并发症发生率和更差的总体生存率相关。近年研究发现PNI与化疗耐受性存在潜在关联，一项针对102例IV期胃癌患者的研究显示，低PNI患者首次化疗后发生≥2级骨髓抑制的风险显著增高（p=0.001），而高PNI患者化疗完成率更高（p=0.001）。这些发现为PNI作为骨髓抑制预测指标提供了理论基础。

研究方法

本研究为回顾性队列研究，纳入2022年1月至2024年12月期间在湖南肿瘤医院和常德市第一人民医院接受化疗的562例胃癌患者。纳入标准包括：经病理活检确诊的胃癌患者；首次接受且完成化疗；生存时间≥3个月；年龄≥18岁；化疗剂量为标准或低剂量；临床资料完整可及。排除标准包括：合并其他恶性肿瘤或感染性疾病；心、肝、肾、脑等重要器官功能不全；无法配合或临床资料不全；化疗前已有骨髓抑制或预防性使用升白细胞药物；有放疗史。

研究主要暴露变量为PNI，通过化疗前3天内检测的血清白蛋白和淋巴细胞计数计算得出。主要结局指标为首次化疗周期后发生的骨髓抑制，根据CTCAE 5.0标准定义，满足以下任一条件即可判定：白细胞（WBC）<4×10⁹/L；中性粒细胞<2×10⁹/L；血小板（PLT）<100×10⁹/L；血红蛋白（Hb）<110g/L。骨髓抑制由两位经验丰富的肿瘤科医师独立评估，分歧通过讨论达成一致。

为控制潜在混杂因素，研究收集了以下协变量：人口学特征（年龄、性别、教育水平）；一般健康状况（体重指数BMI、卡氏功能状态评分KPS、慢性病史、吸烟史、饮酒史）；肿瘤特征（肿瘤分期、淋巴结转移、手术情况）；化疗相关因素（化疗方案、化疗剂量、化疗后营养补充、住院时间）；实验室参数（癌胚抗原CEA、糖类抗原19-9 CA199、白细胞计数、红细胞计数、中性粒细胞、单核细胞、血小板、血红蛋白、丙氨酸氨基转移酶ALT、天冬氨酸氨基转移酶AST、总胆红素Tbil、球蛋白GLB、肌酐）。

研究采用R软件进行统计分析。连续变量以均值±标准差（正态分布）或中位数和四分位间距（非正态分布）表示，分类变量以频数和百分比表示。组间比较采用χ2检验（分类变量）、Student t检验（正态分布）或Mann-Whitney U检验（非正态分布）。通过受试者工作特征（ROC）曲线和约登指数确定PNI最佳截断值，并进行500次Bootstrap内部验证。采用决策曲线分析（DCA）评估PNI的临床效用。使用单变量和多变量逻辑回归模型分析PNI与骨髓抑制的关联性，并进行了三次逐步调整：模型I未调整协变量；模型II调整年龄和性别；模型III调整所有协变量。

研究结果

最终纳入分析的562例患者中，422例（75.1%）发生骨髓抑制。与无骨髓抑制组相比，骨髓抑制组年龄更大（53.74 vs. 50.71岁，p=0.003），男性比例更高（59.72% vs. 47.14%，p=0.009），饮酒史（45.02% vs. 17.86%，p<0.001）和吸烟史（47.63% vs. 35.71%，p=0.014）比例更高。骨髓抑制组实验室参数普遍较低，包括中性粒细胞（1.89 vs. 3.31×10⁹/L）、淋巴细胞（1.17 vs. 1.31×10⁹/L）、血小板（171.00 vs. 189.00×10⁹/L）、血红蛋白（99.20 vs. 122.49g/L）和白蛋白（36.78 vs. 39.54g/L）（均p<0.001）。骨髓抑制组化疗后营养补充使用率更高（71.09% vs. 70.71%，p=0.029）。值得注意的是，骨髓抑制组PNI显著较低（42.83 vs. 46.98，p<0.001）。

通过ROC和DCA分析确定PNI最佳截断值为48（敏感性0.876，特异性0.515，AUC 0.729）。单因素分析显示骨髓抑制与年龄、吸烟、手术、白蛋白和慢性合并症显著相关。多因素分析表明饮酒（OR=4.35，95%CI：1.72–10.97）和住院时间延长（OR=1.48，95%CI：1.27–1.72）是骨髓抑制的独立危险因素。而基线中性粒细胞计数（OR=0.46/10⁹/L，95%CI：0.35–0.61）、淋巴细胞计数（OR=0.45，95%CI：0.24–0.84）、血红蛋白（OR=0.85/g/L，95%CI：0.82–0.89）和PNI（OR=0.85/单位，95%CI：0.75–0.97）显示保护作用。

亚组分析发现PNI对骨髓抑制的保护作用存在显著异质性。性别交互作用显著（交互p<0.001），PNI每增加1单位对男性保护作用显著（OR=0.71，95%CI：0.60–0.84，p<0.001），但对女性无显著影响（OR=1.12，95%CI：0.92–1.38，p=0.260）。其他指标如年龄、手术、吸烟史、饮酒史、淋巴结转移、化疗剂量、肿瘤分期、白细胞计数、血红蛋白和血小板计数等方面未发现显著交互作用。

多因素逻辑回归显示PNI是化疗诱导骨髓抑制的独立预测因子。作为连续变量时，PNI每增加1单位在未调整模型（OR=0.87，95%CI：0.83–0.90，p<0.001）、人口学调整模型（OR=0.87，95%CI：0.83–0.90，p<0.001）和完全调整模型（OR=0.87，95%CI：0.79–0.96，p=0.004）中均显示保护作用。作为分类变量时，PNI≤48的患者 across all models（未调整：OR=7.12，95%CI：4.58–11.05；人口学调整：OR=7.36，95%CI：4.67–11.61；完全调整：OR=14.50，95%CI：4.93–42.65；均p<0.001）。趋势检验证实营养状况与骨髓抑制风险存在剂量反应关系。

讨论

本研究通过两个中心562例胃癌患者的回顾性分析，证实了PNI与化疗诱导骨髓抑制之间存在显著负相关。多因素分析显示PNI每增加1单位，骨髓抑制风险降低13%，PNI≤48的患者风险显著增高。这一发现在调整多种混杂因素后仍然稳健。

本研究结果与Wei等人的前瞻性研究一致，该研究显示低PNI与≥2级骨髓抑制风险增加相关，而高PNI与化疗完成率提高相关。Nakasone等人通过活体成像技术证明肿瘤微环境通过调节血管通透性和免疫细胞浸润影响药物反应。Liu等人研究发现营养和炎症标志物对II–III期胃癌患者生存的预测价值，支持营养状态在化疗耐受性中的重要性。Chen等在乳腺癌患者中也观察到PNI与血液学毒性（包括贫血、白细胞减少和骨髓抑制）的显著关联。

通过大样本队列和全面混杂因素调整，本研究确立PNI≤48作为骨髓抑制风险显著升高的临床界值。这一界值为临床医生提供了易于获取、成本效益高的筛查工具，可直接纳入常规治疗前评估。与复杂的遗传标志物或特殊检测不同，PNI使用标准实验室参数（血清白蛋白和淋巴细胞计数），这些指标在常规护理中均已收集，便于立即临床实施而不增加额外资源负担。

本研究强调了PNI作为营养、免疫和造血功能整合标志物的核心作用。这为探索涉及炎症、药代动力学和骨髓微环境的多种机制提供了统一框架。具体而言，较低PNI表明慢性炎症和较弱免疫反应，影响骨髓有效产生免疫细胞的能力；营养缺乏影响体内药物代谢和分布，改变药代动力学特征；不健康的骨髓微环境影响造血细胞分化和成熟以及整体免疫反应。这些机制共同促成骨髓抑制的发生发展。

亚组分析显示PNI对化疗诱导骨髓抑制的保护作用存在显著异质性。特别值得注意的是明显的性别二分性（交互p=0.001），PNI每增加1单位对男性患者骨髓抑制风险降低34%，但对女性患者无显著保护作用。这可能与女性通常表现出更强的炎症反应和免疫活性，以及男女在性激素（雌激素、孕激素和雄激素）和性染色体相关基因方面的差异有关。亚组分析显示在男性患者和接受手术干预的患者中保护作用明显，使得针对性营养支持策略成为可能，在优化治疗效果的同时避免化疗相关并发症。从卫生政策角度，PNI筛查可降低骨髓抑制管理相关的医疗成本，包括急诊就诊、感染并发症住院和造血生长因子使用。多项研究建议基于PNI评估的化疗前营养优化计划可成为传统支持性护理方案的有价值补充，营养咨询和干预成为PNI低于界值患者的标准实践。

本研究的方法学优势增强了结果的可靠性和临床适用性。多中心设计提高结果在不同临床环境中的普适性；562例胃癌患者的大样本提供 robust 统计效能；采用逐步调整模型的全面统计方法证明结果在不同分析框架下的稳定性；详细亚组分析识别出性别和手术状态的重要效应修饰，为个性化风险评估提供临床相关见解；建立特定PNI界值（≤48）为临床医生使用常规护理中已收集的标准实验室测量参数提供了实用、易实施的筛查工具。

研究局限性

本研究存在若干局限性。首先，排除特定条件患者（如合并恶性肿瘤、感染和器官功能不全）可能限制结果的普遍性。未来研究需要在更广泛、更多样化的患者人群中验证结果。其次，参与者来自两个中国医疗中心，可能无法代表其他医疗环境的患者。需要未来多中心研究改善样本代表性和结果的外部有效性。第三，回顾性观察性研究设计无法确定PNI与骨髓抑制风险之间的因果关系，存在多种偏倚（选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚）可能影响结果的有效性和可靠性。需要未来前瞻性纵向研究设计（主要是随机对照试验RCTs）获得更可靠、稳健的证据。第四，尽管进行了全面统计调整，仍无法控制未测量的混杂因素，如饮食模式、影响药物代谢的遗传因素和社会心理变量。未来研究应考虑添加这些因素，并采用各种策略（如敏感性分析、工具变量分析和阴性对照方法）评估和减轻未测量混杂的潜在影响。

第五，仅评估第一个化疗周期后的骨髓抑制可能无法捕捉后续治疗的延迟或累积毒性。需要未来更长随访时间和多次评估的研究捕捉化疗诱导毒性的全谱并追踪其动态演变。最后，PNI界值48显示出高敏感性（87.6%）但中等特异性（51.5%），需要仔细考虑假阳性的潜在临床影响。假阳性结果可能导致不必要的诊断程序和干预，造成显著心理负担、增加医疗成本和降低对医疗提供者的信任。因此需要多阶段确认测试和仔细的临床评估以减轻假阳性。此外，结果解释时需要彻底的患者教育和共享决策。未来研究应开发更特异的测试和诊断工具以提高准确性并减少假阳性负担。

结论

本研究确定PNI是胃癌患者化疗诱导骨髓抑制的独立预测因子，PNI≤48表示高风险。PNI每增加1单位，骨髓抑制风险降低13%，在男性患者中保护作用更强。这一易于获取、成本效益高的生物标志物可指导预防性干预和个性化化疗管理，推进胃癌治疗中支持性护理的优化。