副干酪乳杆菌N1115通过调节尿酸代谢及肠道菌群-短链脂肪酸轴缓解小鼠高尿酸血症的作用机制研究

本研究发现副干酪乳杆菌N1115（Lactobacillus paracasei N1115）能有效降低高尿酸血症（HUA）小鼠血清尿酸（SUA）水平（降幅达29.18%），改善肾功能指标（BUN、Cr），抑制尿酸合成关键酶（XOD、ADA、5′-NT）活性，并调控尿酸转运蛋白（URAT1↓、GLUT9↓、OAT3↑）表达。其作用机制涉及重塑肠道菌群结构（显著提升双歧杆菌Bifidobacterium丰度）、促进短链脂肪酸（SCFAs）特别是丁酸（butyric acid）生成，并通过菌群-代谢物-肾脏轴多靶点调节尿酸代谢。该研究为开发靶向HUA的功能性食品提供了重要理论依据。

　　

引言

高尿酸血症（Hyperuricemia, HUA）是一种以血清尿酸（Serum Uric Acid, SUA）水平异常升高为特征的全球性代谢紊乱疾病。近年研究表明，中国HUA患病率显著上升，且与心血管疾病、慢性肾病、代谢综合征等多种疾病密切相关。随着功能性食品研究的深入，益生菌因其多靶点调节尿酸代谢的潜力而成为HUA干预的新策略。肠道菌群与HUA进展存在显著关联，特定益生菌可通过抑制外源嘌呤吸收、调节菌群组成、增强肠道屏障功能、产生短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids, SCFAs）等机制发挥治疗作用。本研究旨在评估副干酪乳杆菌N1115（Lactobacillus paracasei N1115）对HUA小鼠的干预效果，并深入探究其作用机制。

材料与方法

研究通过体外实验证实副干酪乳杆菌N1115代谢产物对黄嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase, XOD）活性抑制率达62.14%。动物实验采用SPF级昆明小鼠，建立HUA模型后分为对照组（CON）、模型组（UA）、高剂量益生菌组（HLP：1×10¹⁰ CFU/ml）、低剂量益生菌组（LLP：1×10⁸ CFU/ml）和阳性药物非布司他组（FB）。干预42天后采集血清、组织及粪便样本，通过生化检测、组织病理学分析、免疫组化/免疫荧光、16S rRNA测序、非靶向代谢组学和气相色谱等技术全面评估益生菌效果。

结果

尿酸代谢与肾功能改善

副干酪乳杆菌N1115显著降低HUA小鼠SUA水平（HLP组降29.18%，LLP组降27.29%），效果与非布司他相当。同时改善肾功能指标血尿素氮（Blood Urea Nitrogen, BUN）和肌酐（Creatinine, Cr），减轻肾脏组织损伤（肾小管扩张和肾小球萎缩明显改善）。

尿酸合成酶抑制与炎症缓解

益生菌干预显著抑制尿酸合成关键酶活性：腺苷脱氨酶（Adenosine Deaminase, ADA）活性降低44.00%，XOD活性降低49.95%，5′-核苷酸酶（5′-Nucleotidase, 5′-NT）含量下降。此外，促炎因子肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α）、白细胞介素-1β（Interleukin-1β, IL-1β）和IL-6水平显著降低，抗炎因子IL-10水平升高，系统性炎症得到有效缓解。

尿酸转运蛋白调控

免疫组化与免疫荧光分析显示，副干酪乳杆菌N1115显著下调尿酸重吸收转运蛋白URAT1（降57.27%）和GLUT9（降超14%），同时上调排泄转运蛋白OAT3（增136.04%），但对OAT1和NPT1表达无显著影响。这一调控作用促进了尿酸排泄，降低了血清尿酸水平。

肠道菌群重塑与SCFAs生成

16S rRNA测序表明，益生菌干预恢复了HUA导致的肠道菌群失调，显著提高微生物群落多样性（Shannon指数上升）。高剂量组双歧杆菌（Bifidobacterium）丰度显著增加（13.64%），乳酸乳杆菌（Ligilactobacillus）丰度下降。气相色谱分析显示，肠道内短链脂肪酸水平全面改善，其中丁酸（butyric acid）和异丁酸（isobutyric acid）含量显著升高，甚至超过健康对照组水平。

肾脏代谢组学特征

非靶向代谢组学分析发现，益生菌干预显著影响肾脏代谢通路，特别是色氨酸代谢、半胱氨酸-蛋氨酸代谢等途径。L-色氨酸（L-Tryptophan）等代谢物含量显著上升，提示菌群-代谢物-肾脏轴在调节尿酸代谢中发挥重要作用。

讨论

本研究系统揭示了副干酪乳杆菌N1115缓解高尿酸血症的多机制协同作用：一方面通过代谢产物直接抑制XOD等尿酸合成酶活性，减少尿酸生成；另一方面通过调控肾脏URAT1、GLUT9和OAT3等转运蛋白表达，促进尿酸排泄。更重要的是，益生菌通过重塑肠道菌群结构，显著提升双歧杆菌丰度，并通过微生物间交叉喂养（cross-feeding）关系促进丁酸等有益代谢物生成。丁酸作为关键信号分子，可通过抑制NF-κB通路减轻炎症反应，并调节ABCG2等转运蛋白表达，形成"菌群-SCFAs-肾脏"调控轴。此外，色氨酸代谢途径的改变也提示了吲哚类代谢物可能参与尿酸代谢调节。这些发现为开发靶向HUA的益生菌功能性食品提供了坚实的理论依据和应用前景。

结论

副干酪乳杆菌N1115能有效缓解高尿酸血症，其作用机制涉及多靶点调节：抑制尿酸合成酶（XOD、ADA、5′-NT）活性，调控肾脏转运蛋白（URAT1↓、GLUT9↓、OAT3↑）表达，重塑肠道菌群结构（提升Bifidobacterium丰度），并通过菌群-代谢物互作促进丁酸等有益SCFAs生成。这些发现为抗HUA功能性食品的开发提供了重要科学依据。