靶向衰老小胶质细胞：基于老年科学的多发性硬化进展治疗新策略

本综述系统阐述了衰老（Senescence）小胶质细胞在进展型多发性硬化（MS）中的关键作用及靶向清除策略。文章指出，衰老细胞通过衰老相关分泌表型（SASP）加剧神经炎症与髓鞘再生障碍，而Senolytics类药物（如D+Q和Navitoclax）可选择性清除衰老细胞，在动物模型中显著改善病情。该研究为进展型MS提供了基于衰老生物学的新型治疗思路，具有重要临床转化价值。

　　

引言

多发性硬化（MS）是一种以中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘和神经退行为特征的重大疾病。年龄被确认为MS临床表型进展的最强预测因子，约90%的复发缓解型MS（RRMS）患者会随年龄增长转为进展型MS，伴随不可逆的神经功能衰退。当前针对RRMS的疾病修饰疗法（DMTs）虽能有效控制外周免疫反应，但对进展型MS的神经退行进程却束手无策。这一治疗困境凸显了针对进展型MS特异性病理机制开发新疗法的迫切性。

衰老小胶质细胞驱动MS进展

细胞衰老是衰老的核心标志之一，表现为细胞周期永久性停滞及衰老相关分泌表型（SASP）的激活。SASP包含多种促炎介质，可导致慢性低度炎症并阻碍组织再生。在进展型MS中，衰老细胞在灰质与白质病灶中积聚，加速残疾进展并增加死亡率。研究显示，衰老细胞高表达肿瘤抑制基因p16^INK4a，其在MS病灶中的密度显著高于正常白质。

小胶质细胞被证实为衰老细胞在CNS中的主要类型。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）——MS的经典动物模型中，p16^INK4a阳性小胶质细胞在疾病高峰期积聚于脊髓，而p16^INK4a缺陷小鼠则表现出较轻的T细胞浸润、脱髓鞘和临床残疾。空间基因表达谱分析进一步揭示，衰老相关基因特征在老年EAE小鼠脊髓病灶中尤为突出，伴随少突胶质前体细胞（OPC）分化能力下降和成熟少突胶质细胞减少。

衰老小胶质细胞通过SASP因子（如CCL11/Eotaxin-1）抑制髓鞘碱性蛋白（MBP）表达，直接阻碍髓鞘修复。此外，小胶质细胞的异常增殖会引发复制应激，进而诱导衰老程序；而年龄相关的衰老细胞清除能力下降则导致衰老小胶质细胞在CNS中累积，形成恶性循环。

Senolytics清除衰老小胶质细胞

Senolytics是一类通过靶向抗凋亡通路选择性清除衰老细胞的药物。其中，达沙替尼（Dasatinib）联合槲皮素（Quercetin, D+Q）以及Navitoclax已在多种衰老相关疾病模型中展现治疗潜力。

在中年（40–44周龄）EAE小鼠中，D+Q治疗显著降低了临床评分峰值和累积疾病严重程度（AUC），并将生存率提高一倍。机制上，D+Q减少了脊髓中CD45^hi外周免疫细胞（包括中性粒细胞和脑源性CD4⁺ T细胞）的浸润，并下调了小胶质细胞衰老表型标志物CD14与TREM2的表达。值得注意的是，D+Q在年轻动物中效果有限，提示其疗效具有年龄依赖性，符合衰老细胞的“阈值理论”。

另一研究则证实Navitoclax可通过抑制BCL2家族蛋白（如BCL2L1）清除EAE中的衰老小胶质细胞和巨噬细胞。单细胞RNA测序显示，BCL2L1⁺小胶质细胞高表达促炎基因，且在人类MS慢性活动病灶中同样存在衰老特征和BCL2L1转录本富集。Navitoclax治疗不仅改善了运动功能，还保留了视觉敏锐度，减轻了视神经炎症与胶质增生。

迈向MS的Senolytics临床试验

目前尚无Senolytics用于MS的正式临床试验，但其他年龄相关疾病的研究为转化提供了重要参考。在特发性肺纤维化患者中，D+Q治疗改善了步速和体能；在阿尔茨海默病中，达沙替尼被证实可穿透血脑屏障，且联合用药安全性良好。

Senolytics的“击退”（hit-and-run）给药策略因其短半衰期（<11小时）和间歇给药的特性，可最大程度减少药物暴露和副作用。例如在糖尿病肾病患者中，单次D+Q疗程可持续11天减少衰老细胞负荷。

然而，Senolytics临床试验仍面临挑战，尤其是缺乏衰老细胞的标准生物标志物。p16^INK4a虽常用但其特异性有限，因其在其他终末分化免疫细胞中也有表达。未来需开发基于SASP因子组合或复合生物标志物的评估体系。

此外，衰老现象不仅限于小胶质细胞，亦涉及T细胞（如效应记忆T细胞积累和CTLA-4⁺调节性T细胞减少）及神经前体细胞（NPCs）。源自原发进展型MS患者的NPCs表现出衰老标志物表达和支持少突胶质细胞成熟能力缺陷，而雷帕霉素处理可逆转这一现象。

结论

衰老小胶质细胞通过SASP驱动神经炎症和再髓鞘化失败，是进展型MS的重要病理机制。临床前研究证实Senolytics（如D+Q和Navitoclax）可选择性清除衰老细胞，改善EAE病情。其疗效受个体年龄、性别及药物特性影响。未来需跨学科合作推动Senolytics在MS中的临床试验，为老龄化MS患者提供新的治疗希望。