综述：MicroRNAs与肺癌：癌症进展中关键通路和体细胞突变的概述

《Frontiers in Oncology》：MicroRNAs and lung cancer: overview of essential pathways and somatic mutations in cancer progression

本文系统综述了microRNA（miRNA）在非小细胞肺癌（NSCLC）中的调控机制，重点探讨了EGFR、ALK、KRAS等驱动基因突变相关的信号通路（如RAS-RAF-MEK-MAPK、PI3K-AKT），揭示了miRNA通过靶向这些通路在肿瘤增殖、转移、血管生成和治疗耐药中的双重作用（抑癌/促癌），为miRNA作为生物标志物和治疗靶点提供了理论依据。

　　

1 引言

肺癌是全球诊断率最高的恶性肿瘤，根据GLOBOCAN 2022数据，2022年新增病例约248万，死亡181万。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的85%，包括肺腺癌（LUAD）、肺鳞癌（LUSC）和大细胞癌（LCC）。驱动基因突变如EGFR、ALK、ROS1、RET、MET、NTRK、BRAF和KRAS（如KRAS G12C）显著增强肿瘤侵袭性。这些突变通过激活RAS-RAF-MEK-MAPK、PI3K-PTEN-AKT和STAT等通路促进癌症进展。MicroRNAs（miRNAs）作为小非编码RNA（约22核苷酸），通过结合mRNA的3'-UTR介导降解或翻译抑制，在肺癌中发挥关键调控作用，既可促癌也可抑癌。

2 肺癌突变景观：遗传改变、信号通路和相关miRNA

2.1 表皮生长因子受体

EGFR突变见于15-40%的非鳞状NSCLC，常见激活突变包括L858R点突变和exon 19缺失。下游信号涉及RAS-RAF-MEK-MAPK、PI3K-AKT和STAT通路。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如奥希替尼可靶向治疗，但耐药突变如T790M常见。miR-33a通过抑制ABCB7和p70S6K1增强TKI敏感性，miR-128b直接调控EGFR，let-7c通过WNT1和TCF-4调控逆转EMT并增加奥希替尼敏感性。

2.2 ALK重排

ALK重排（如EML4-ALK）占NSCLC的5%，激活PI3K/AKT、MAPK/ERK和JAK/STAT通路。ALK TKIs如克唑替尼和阿来替尼有效，但耐药常见。miR-100-5p调控mTOR通路耐药，miR-200c恢复可逆转EMT介导的耐药，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂通过上调miR-449增强ALK抑制剂疗效。

2.3 ROS1重排

ROS1重排见于1-2%的NSCLC，激活STAT、PI3K和RAS/RAF/MEK通路。克唑替尼和恩曲替尼为首选治疗。miR-760直接抑制ROS1表达，其下调促进癌细胞增殖和迁移。

2.4 RET易位

RET易位（如KIF5B-RET）占NSCLC的1-2%，激活RAS/MAPK、PI3K/AKT和JNK通路。塞尔帕替尼和普拉替尼靶向治疗，具高颅内反应率。

2.5 MET变异

MET变异包括exon 14跳跃突变、扩增和过表达，激活RAS/ERK/MAPK和PI3K/AKT通路。卡马替尼和特泊替尼获批治疗。miR-411-5p通过抑制MET增强TKI敏感性，miR-22-3p下调MET和STAT3诱导凋亡，miR-182通过Met/AKT/Snail通路抑制EMT和转移。

2.6 NTRK融合

NTRK融合罕见（<0.1%），激活MAPK、PI3K和PKC通路。拉罗替尼和恩曲替尼用于治疗。

2.7 BRAF突变

BRAF突变占NSCLC的3-5%，分V600E（I类）和非V600（II/III类），激活MAPK通路。达拉非尼联合曲美替尼针对V600E突变。miRNA调控机制待深入探索。

2.8 KRAS G12C突变

KRAS G12C是LUAD常见突变（约30%），激活MAPK和PI3K通路，预后差。索托拉西和阿达格拉西靶向治疗。miR-148a-3p通过抑制SOS2减少RAS激活，miR-31通过负调RAS/MAPK促进致癌，miR-216b-5p和miR-1205直接靶向KRAS影响凋亡和化疗敏感性。

3 非编码基因组在肺癌中的失调机制

非编码基因组占人类基因组的98.5%，包括miRNA、lncRNA等。miRNA通过调控表观遗传修饰物（如DNMT3A、EZH2、HDAC）影响肺癌进展。例如，miR-101靶向DNMT3A，miR-21调控EZH2，miR-200b与HDAC1/4交互影响耐药。

3.1 miRNA与细胞外基质

miRNA调控肿瘤微环境（TME）和ECM remodeling。miR-199a-5p抑制DDR1，circ_0087378通过吸附miR-199a-5p促进恶性行为。miR-338和miR-29c分别抑制整合素β3和β1/MMP2，减少转移。外泌体miR-34c-3p下调促进整合素α2β1介导的侵袭。

3.2 miRNA与表观调控

miR-101靶向DNMT3A调控PTEN/AKT通路，抗miR-21下调EZH2，miR-449a与HDAC抑制剂协同抑制生长，miR-200b通过E2F3调控HDAC1/4影响化疗耐药。

3.3 生存与增殖

OncomiR如miR-20a、miR-28通过抑制PTEN促进增殖，miR-30b/c靶向Rab18抑制增殖，miR-19抑制CBX7增强增殖。抑癌miR如miR-1253靶向WNT5A抑制增殖，miR-CHA1靶向XIAP诱导凋亡。

3.4 侵袭与转移

EMT是关键转移步骤。miR-218通过抑制Slug和ZEB2减少侵袭和化疗耐药，miR-182通过Met/AKT/Snail通路抑制EMT，miR-137受Slug诱导促进转移 via TFAP2C。

3.5 血管生成

miR-29c靶向VEGFA抑制血管生成，miR-494靶向PTEN激活AKT/eNOS促进血管生成。

3.6 代谢重编程

Warburg效应常见。miR-124靶向GLUT1和HKII，负调AKT1/AKT2，抑制糖酵解和癌细胞生长。

3.7 治疗耐药

耐药机制多元。miR-378通过抑制sCLU增强顺铂（cDDP）敏感性，miR-328靶向PTEN促进耐药，miR-589和miR-1244上调增加敏感性，而miR-182和miR-224上调促进耐药。

4 意义与未来方向

miRNA在肺癌诊断、预后和治疗中具潜力。血液miR-200 EVs联合CA242、CEA和CA199对早期NSCLC诊断效能高（AUC=0.942）。24-miRNA panel可区分肺癌与对照（AUC=0.94）。miR-200a、miR-21和miR-584与总生存相关。挑战包括标准化、可重复性和大规模验证。治疗上，miRNA模拟物（如miR-16、miR-34a）在 preclinical 模型中抑制肿瘤生长。

5 结论

miRNA通过精细调控驱动基因通路（如EGFR、ALK、KRAS）和癌症进程（增殖、转移、血管生成、耐药），在肺癌中发挥核心作用。其作为生物标志物和治疗靶点的潜力巨大，但临床转化需解决技术标准化和验证问题。整合miRNA研究将推动肺癌个性化医疗进展。