血清IL-6水平预测免疫检查点抑制剂相关结肠炎患者对皮质类固醇治疗反应的回顾性队列研究

本研究深入探讨了免疫检查点抑制剂(ICIs)诱发结肠炎(ICI-induced colitis)患者对皮质类固醇治疗反应不佳的风险因素。通过回顾性分析发现，血清白细胞介素-6(IL-6)水平升高是预测激素难治性(Steroid-refractory)的独立危险因素，为早期启动选择性免疫抑制治疗(SIT)提供了关键依据，对优化临床管理策略具有重要意义。

　　

背景

免疫检查点抑制剂(ICIs)作为肿瘤治疗领域的重大突破，近年来已被广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、胃癌和肝细胞癌等。这类药物通过阻断程序性死亡配体1(PD-L1)、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)等免疫检查点蛋白，增强T细胞活性，从而发挥抗肿瘤作用。然而，随着ICIs应用的不断扩大，免疫相关不良事件(irAEs)的发生率也日益增加。其中，免疫检查点抑制剂诱导的结肠炎(ICI-induced colitis)是最常见的胃肠道毒性反应之一，其临床表现从轻度腹泻到危及生命的结肠炎伴严重并发症（如穿孔）不等。据报道，ICI诱导的结肠炎的发生率在1.3%至13.6%之间。值得注意的是，与仅接受抗PD-1或抗PD-L1单药治疗的患者相比，接受抗CTLA-4治疗的患者胃肠道irAEs的发生频率和严重程度更高。此外，两种ICIs的联合治疗会导致结肠炎的发生率更高。

目前，针对ICI诱导的结肠炎的治疗指南推荐将皮质类固醇作为一线治疗。皮质类固醇通过抑制炎症细胞浸润和减少促炎介质的释放来缓解结肠炎症状。然而，一部分患者对皮质类固醇治疗反应不足，发展为激素难治性结肠炎。对于这些患者，选择性免疫抑制治疗(SIT)，包括英夫利昔单抗和维多珠单抗等药物，已成为二线治疗选择。Abu-Sbeih等人的一项研究显示，在ICI诱导的结肠炎中，早期启动SIT（而不是将其保留用于皮质类固醇治疗失败的情况）能为患者带来更大的临床获益。早期使用SIT提高了治疗效果，缩短了病程，并减少了结肠炎相关的住院时间和再入院率。因此，及时识别那些对皮质类固醇不太可能有反应的ICI诱导结肠炎患者，并随后迅速启动SIT，对于改善症状控制、减轻疾病负担和优化患者结局至关重要。

尽管ICIs的临床经验不断增长，但与激素难治性结肠炎相关的风险因素研究仍然有限。这一知识缺口对临床实践构成了重大挑战，因为无法早期识别高风险患者可能会延迟SIT的及时启动。此外，这种延迟可能会延长患者的发病率，增加住院率，并导致不必要的医疗负担。因此，更清楚地了解激素难治性结肠炎的预测因素将使临床医生能够更有效地对患者进行分层，个性化治疗策略，并在有指征时更早地进行二线治疗干预。在此背景下，本研究旨在探讨接受ICI治疗的患者中与激素难治性结肠炎相关的潜在风险因素。

材料与方法

研究设计与人群

这是一项单中心回顾性研究。研究人员调查了2018年1月至2024年10月期间在中国人民解放军总医院第一医学中心接受治疗的成年癌症患者。所有入组患者均因恶性肿瘤接受了ICIs治疗（抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4或联合治疗），随后发生了ICI诱导的结肠炎。排除了由其他病因引起的结肠炎患者，例如炎症性肠病、病毒或细菌感染或移植物抗宿主病。研究人员通过综合方法排除了这些患者，包括病史回顾、血液和粪便病原体检测、内镜评估以及可用的组织学检查。对于未接受结肠镜和组织学评估的患者，排除其他病因需要满足以下条件：(1) 血液/粪便病原体检测和毒素检测阴性；(2) 无既往炎症性肠病和移植物抗宿主病史；(3) 症状在ICI治疗开始后出现，且对皮质类固醇/SIT有反应；(4) ICI治疗前无慢性胃肠道症状。

伦理批准

该研究经中国人民解放军总医院医学伦理委员会批准（S2023-237-02），并按照《赫尔辛基宣言》进行。

信息收集与定义

研究人员通过电子病历系统回顾性收集了患者的人口统计学信息、肿瘤学数据、与ICI诱导的结肠炎相关的信息以及治疗细节。通过电话随访和电子病历系统获取预后信息。在数据收集过程中，腹泻和结肠炎的定义和分级依据《常见不良事件评价标准(CTCAE)》5.0版。ICI诱导的结肠炎定义为开始ICI治疗后出现腹泻或结肠炎症状，需要皮质类固醇或SIT治疗以缓解症状，和/或经内镜或组织病理学评估证实。由于现行指南不强制要求对ICI诱导的结肠炎进行内镜评估，许多患者是基于临床病史并结合血液/粪便病原体检测排除其他病因后，在开始皮质类固醇治疗前确诊的。结肠炎发病时间定义为从首次使用ICIs到出现结肠炎相关症状（如腹泻、腹痛或血便）的间隔。

患者与临床特征

收集了患者的人口统计学信息（年龄、性别）、肿瘤类型、使用的ICIs类型（抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4或联合治疗）以及诊断为ICI诱导的结肠炎时的实验室检测结果。收集的实验室参数包括全血细胞计数、生化谱、凝血功能和炎症标志物白细胞介素6(IL-6)的结果。血清IL-6水平在症状出现后48小时内采用化学发光免疫分析法进行定量。样本在至少禁食8小时后采集。

ICI诱导的结肠炎相关信息

记录了与ICI诱导的结肠炎相关的症状，包括腹泻、腹痛、血便和发热。还记录了发生结肠炎之前接受的ICI治疗次数和结肠炎的发病时间。腹泻和结肠炎的严重程度根据美国国家癌症研究所《常见不良事件评价标准(CTCAE)》5.0版进行分级。值得注意的是，在许多ICI诱导的结肠炎患者中，腹泻和结肠炎的分级可能不完全一致。对于接受结肠镜检查的患者，记录了结肠炎的内镜特征，包括病变分布范围和粘膜损伤程度。病变分布范围分为全结肠受累或部分结肠受累（局限于左半结肠或右半结肠），而粘膜损伤程度分为非溃疡性炎症（如粘膜水肿、红斑、血管纹理消失和脆性增加）或溃疡性病变。

治疗与结局评估

根据irAEs管理指南，诊断为ICI诱导的结肠炎的患者最初接受1–2 mg/kg/天的皮质类固醇治疗，根据腹泻/结肠炎的严重程度口服或静脉给药。对于≥2级腹泻的患者停用ICIs。对皮质类固醇治疗有反应的患者继续口服皮质类固醇并逐渐减量。对于激素难治性病例，加用SIT（英夫利昔单抗）。激素难治性定义为在足量皮质类固醇治疗3–5天后缺乏临床反应。在随访期间记录患者生存时间，定义为从开始ICI治疗到死亡的时间间隔。

统计分析

连续变量以均数±标准差(SD)或中位数及四分位距(IQR)表示，并采用t检验或Mann-Whitney U检验进行比较。分类变量以频数和百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。采用多变量逻辑回归分析来确定与ICI诱导的结肠炎患者激素难治性相关的风险因素。将单变量分析中P < 0.05的变量纳入多变量逻辑回归。采用向后逐步选择法（似然比），并通过方差膨胀因子(VIF < 5)评估共线性。采用Kaplan-Meier曲线和对数秩检验比较激素敏感组和激素难治组之间的生存差异。所有统计检验均为双侧检验，P < 0.05被认为具有统计学意义。使用SPSS 26.0进行分析。统计有效性由生物医学统计学家独立验证。

结果

患者特征

本研究共纳入57例ICI诱导的结肠炎患者。患者特征如表1A所示。队列包括41名男性(71.9%)和16名女性(28.1%)，中位年龄为60岁(IQR, 54-68)。胃肠道癌症是最常见的肿瘤类型(40.4%)，其次是肺癌(26.3%)、肝胆癌(15.8%)和胰腺癌(10.5%)。关于ICI治疗类型，41例患者(71.9%)接受抗PD-1单药治疗，10例(17.5%)接受抗PD-L1单药治疗，6例(10.5%)接受抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4联合治疗。26例患者(45.6%)进行了结肠镜检查。中位随访时间为18个月（范围2-79个月）。

ICI诱导的结肠炎相关信息

ICI诱导的结肠炎的特征见表1B, C。结肠炎发病的中位时间为103天(IQR 52–142天)。发生结肠炎前患者接受ICI治疗的中位次数为5次(IQR 2-8)。腹泻是主要症状(n = 54, 94.7%)，许多患者还伴有腹痛(n = 32, 56.1%)或血便(n = 28, 49.1%)。5例患者(8.8%)在诊断时出现发热。在所有患者中，2级、3级和4级腹泻的病例数分别为17例(29.8%)、29例(50.9%)和4例(7.0%)。2级、3级和4级结肠炎的病例数分别为39例(68.4%)、2例(3.5%)和3例(5.3%)。在接受结肠镜检查的26例患者中，10例患者(38.5%)表现为非溃疡性炎症（如粘膜水肿、红斑、血管纹理消失或脆性增加），而16例患者(61.5%)表现为溃疡性病变。在分布范围方面，16例患者(61.5%)为全结肠受累，而10例患者(38.5%)为部分结肠受累（局限于左半结肠或右半结肠）。

ICI诱导的结肠炎的治疗与结局

在本研究中，所有患者均接受皮质类固醇作为初始治疗。45例患者(78.9%)达到症状缓解（定义为激素敏感组），而12例患者(21.1%)表现为激素难治性结肠炎（定义为激素难治组），其特征是对皮质类固醇反应不足。这些激素难治性病例在后续接受英夫利昔单抗辅助治疗后实现了症状缓解。

多变量分析与生存分析

采用多变量逻辑回归分析来确定与皮质类固醇治疗反应差相关的风险因素。单变量分析表明，较长的结肠炎发病时间(OR: 1.011, 95% CI: 1.001-1.022, P = 0.037)、发热(OR: 7.167, 95% CI: 1.042-49.279, P = 0.045)、存在溃疡性病变(OR: 11.571, 95% CI: 1.172-114.262, P = 0.036)、较高的结肠炎分级(OR: 5.817, 95% CI: 1.505-22.476, P = 0.011)以及血清IL-6水平升高(OR: 1.062, 95% CI: 1.028-1.098, P < 0.001)与皮质类固醇治疗反应差相关。多变量分析显示，血清IL-6水平升高是ICI诱导的结肠炎患者对皮质类固醇治疗反应差的独立风险因素(OR: 1.051, 95% CI: 1.005-1.100, P = 0.028)。研究期间，共有30例患者死亡，总死亡率为52.6%。其中，24例患者死于肿瘤进展，4例死于心血管疾病，2例死于肺部感染。Kaplan-Meier生存分析显示，激素敏感组（中位24.0个月，95% CI: 19.3-28.7）和激素难治组（中位28.0个月，95% CI: 21.7-34.3）之间的总生存时间无显著差异(P = 0.754)。

讨论

ICIs在多种恶性肿瘤的治疗中取得了显著疗效，但其使用常伴随irAEs，其中ICI诱导的结肠炎是相对常见的irAEs之一。目前，皮质类固醇被广泛用作ICI诱导的结肠炎的标准一线治疗。然而，根据一项系统荟萃分析，约42%的患者表现为激素难治性，这表明相当一部分患者对皮质类固醇治疗反应不佳。对于这些患者，早期升级至SIT，如英夫利昔单抗或维多珠单抗，可以缩短病程并减轻总体疾病负担。因此，早期识别与激素难治性结肠炎相关的风险因素并及时优化治疗策略对于优化患者结局至关重要。

本研究调查了ICI诱导的结肠炎患者对皮质类固醇治疗反应差的潜在风险因素。单变量分析显示，较长的结肠炎发病时间、发热、结肠镜检查发现溃疡性病变、较高的结肠炎分级以及血清IL-6水平升高与皮质类固醇治疗反应差相关。多变量逻辑回归分析表明，血清IL-6水平升高与ICI诱导的结肠炎患者对皮质类固醇治疗反应差独立相关。

IL-6是一种多效性细胞因子，在调节免疫细胞的活化、增殖和分化中起着至关重要的作用。它在多种炎症性疾病中扮演着关键角色。血清IL-6水平升高与过度T细胞活化和细胞因子释放驱动的高炎症状态相关。在ICI诱导的结肠炎中，IL-6促进Th17细胞分化并抑制调节性T细胞(Tregs)，从而加剧肠道炎症反应。Zhang等人报道在irAEs期间血清IL-6浓度显著升高，支持其作为irAEs预测生物标志物的潜在用途。此外，Wang等人揭示了在接受ICIs治疗的晚期胃肠道癌症患者中，高水平IL-6与ICI诱导的结肠炎的发生发展相关。因此，研究人员假设血清IL-6水平升高可能反映了肠道炎症的严重程度和全身免疫反应的强度，这可能会进一步损害皮质类固醇的反应性。

在本研究中，单变量分析还显示结肠镜检查发现的溃疡性病变与皮质类固醇治疗反应差相关，表明溃疡性病变也可能是皮质类固醇疗效的潜在预测因子。这一发现与先前的报告一致，这些报告证明内镜下粘膜病变的严重程度与ICI诱导的结肠炎患者的临床严重程度和治疗结果密切相关。具体而言，溃疡的存在和广泛的结肠受累（全结肠炎）与更严重的症状和皮质类固醇治疗反应性降低有关。虽然对结肠粘膜炎症的内镜评估为评估ICI诱导的结肠炎严重程度和预测治疗反应提供了有价值的方法，但其临床效用受到该操作的有创性和相关风险的限制。在本研究中，只有45.6%的患者接受了结肠镜检查。一些患者患有严重合并症（如凝血病、血流动力学不稳定）无法进行内镜检查。虽然内镜数据的缺失可能会限制溃疡相关发现的普遍性，但值得注意的是，许多患者无法及时接受结肠镜检查。然而，临床管理不应因等待内镜确认而延迟。在这方面，血清预测标志物在可及性、侵入性和及时性方面具有显著优势。

对于激素难治性结肠炎患者，使用SIT是目前确立的标准二线治疗。然而，在ICI诱导的结肠炎患者中，必须仔细考虑皮质类固醇和SIT联合使用的免疫抑制效应，因为可能存在毒性，包括严重感染（如耶氏肺孢子菌肺炎）和英夫利昔单抗相关的超敏反应。尽管存在这些风险，大多数研究ICIs用于晚期恶性肿瘤的研究表明，SIT对癌症生存结果没有不利影响。与这些发现一致，本研究也显示，在随访期间，仅接受皮质类固醇治疗的患者与因皮质类固醇反应差而接受英夫利昔单抗治疗的患者之间的生存时间无显著差异。重要的是要认识到，恶性肿瘤患者的生存受到多种因素的影响，包括肿瘤类型、疾病分期、基础合并症以及对抗癌治疗的反应性。先前的研究表明，ICI治疗期间发生严重的irAEs以及对皮质类固醇或英夫利昔单抗的治疗反应差可能反映了免疫激活增强，可能与良好的肿瘤结局相关。总的来说，这些观察结果表明，在激素难治性病例中早期升级至使用英夫利昔单抗等药物的SIT可能不会影响生存结局。相反，及时实施SIT可以缩短ICI诱导的结肠炎的病程，从而对生活质量和减轻疾病负担产生积极影响。

本研究也存在几个局限性。首先，这是一项单中心回顾性研究，样本量相对较小，可能引入了选择偏倚。由于研究的回顾性性质，一些数据可能缺失或不完整，可能影响研究结果的准确性。其次，研究重点是一部分血清标志物和内镜特征作为预测指标。其他潜在的生物标志物和临床因素也可能显著影响对皮质类固醇治疗的反应，其相关性值得进一步评估。为了加强证据基础，进一步的研究应涉及多中心、前瞻性研究，以确认本研究的结果并确定额外的预测因素。

总之，本研究表明，血清IL-6水平升高与ICI诱导的结肠炎患者对皮质类固醇治疗反应差相关。尽管这一发现突出了IL-6作为预测性生物标志物的潜力，但鉴于该研究是单中心、回顾性性质且样本量相对较小，必须谨慎解读。这些局限性强调需要进行外部验证和精心设计的多中心前瞻性研究，以确认IL-6的预测价值，并确定其在多样化患者群体中的临床适用性。尽管存在这些限制，本研究提供了重要的初步见解，可支持早期识别皮质类固醇反应差的高风险患者。这进而可以指导及时的治疗升级，包括使用选择性免疫抑制疗法，从而可能减轻疾病负担并改善患者生活质量。重要的是，这种升级似乎不会影响总体生存结局。因此，如果在未来的研究中得到验证，将IL-6测量纳入临床决策有助于实现对ICI诱导的结肠炎采取更分层和个性化的管理方法，最终优化治疗结果。