MHC I类缺陷的临床与免疫学全景：基于长期队列及两种新突变的深度解析

本研究通过11例患者的长期随访数据，系统揭示了MHC I类缺陷（一种罕见的原发性免疫缺陷病）的广泛临床谱系和免疫特征，包括支气管扩张、肉芽肿性皮肤病变和葡萄膜炎等主要表现，并首次报道了持续风疹IgM阳性这一新型血清学发现，为理解抗病毒免疫异常提供了关键线索。

　　

背景

主要组织相容性复合体（MHC）I类缺陷是一种罕见的常染色体隐性遗传的原发性免疫缺陷病（IEI），其特征是细胞表面HLA I类分子表达减少或缺失。该病通常于儿童晚期或青春期出现临床表现，包括复发性鼻窦肺部感染、支气管扩张和肉芽肿性皮肤病变。本研究通过回顾性分析11例经基因确诊的患者，旨在深入探索其临床与免疫学特征及长期预后。

方法

研究纳入了来自6个不同家庭的11例患者（6男5女），中位年龄26岁。通过流式细胞术检测HLA-ABC表达水平及平均荧光强度（MFI），并采用Sanger测序或靶向下一代测序（NGS）分析TAP1、TAP2、TAPBP和B2M基因突变。同时全面收集了患者的临床资料、免疫表型、血清学数据及治疗反应。

结果

患者特征与遗传分析

11例患者中，10例来自近亲结婚家庭。症状起始中位年龄为5岁，但诊断中位年龄延迟至19岁，诊断延误达14年。遗传分析发现7例患者存在TAP1突变，4例为TAP2突变，其中包括两个新发现的突变：TAP2 c.1569del（p.Gly524ValfsTer14）和TAP1 c.781del（p.Gln261ArgfsTer28）。

感染与器官损伤

所有患者均表现为复发性鼻窦肺感染和中耳炎。10例患者发展出支气管扩张，6例出现肉芽肿性皮肤病变，5例发生葡萄膜炎，3例有鼻中隔穿孔。分离的常见病原体包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌。此外，两例患者合并曲霉菌肺炎，一例合并弓形虫肺炎和视网膜炎。

免疫学发现

流式细胞分析显示，HLA-ABC表达水平在0%至73%之间波动，但MFI持续显著低于健康对照（0.4–3.8 vs. 25–40）。7例患者血清IgM降低。B细胞亚群分析显示，7例患者切换记忆B细胞（CD19⁺IgM^-CD27⁺IgD^-）减少，8例边缘区B细胞（CD19⁺IgM⁺CD27⁺IgD⁺）降低。所有患者γδ T细胞比例升高，3例NK细胞减少。

风疹血清学的特殊表现

10例患者持续风疹IgM阳性，包括所有6例伴皮肤肉芽肿的患者。未接种疫苗的成人患者表现出极高风疹IgG水平（>8000 IU/mL），且抗体亲合力为100%，提示存在持续抗原刺激或病毒清除障碍。

I型干扰素信号

在3例接受检测的患者中，伴肉芽肿的个体基线I型干扰素刺激基因（ISG）表达升高，而无肉芽肿的患者基线表达较低，但经Poly(I:C)刺激后均可诱导上调。

治疗与预后

除1例患者因皮肤溃疡继发败血症死亡外，其余10例在中位11年随访中存活。所有患者接受免疫球蛋白替代治疗（IgRT）和复方新诺明预防，但既有的支气管扩张、鼻中隔穿孔和肉芽肿病变仍持续进展。

讨论

本研究是目前最大规模的经基因确诊的MHC I类缺陷患者长期队列分析。结果突出显示其临床表现具高度异质性，且诊断普遍延迟。持续风疹IgM阳性及高IgG水平提示病毒潜伏或免疫清除功能受损，可能与肉芽肿形成及眼部病变相关。此外，IgM降低和B细胞亚群改变反映了抗体应答的深度失调。现有治疗虽可控制感染，但无法逆转组织损伤，造血干细胞移植（HSCT）可能是唯一根治手段。

结论

MHC I类缺陷临床表现多样，从无症状至危及生命的病变不等。风疹病毒特异性抗体持续阳性可能提示免疫调控异常及病毒潜伏，需通过组织病毒检测进一步验证。早期通过流式细胞术筛查HLA-ABC表达及基因测序至关重要，尤其对于有家族史或 consanguinity 的儿童。当前治疗方法效果有限，未来需探索靶向抗病毒及免疫调节策略。