综述：血管平滑肌中的肥大细胞——由衰老和高血压引发的血管疾病的治疗靶点

《Frontiers in Physiology》：Hippo in smooth muscle - a therapeutic target in vascular diseases driven by aging and hypertension

Hippo-YAP/TAZ信号通路在血管平滑肌细胞（SMCs）和内皮细胞（ECs）中调控细胞增殖、机械信号响应及血管结构稳态。SMCs中YAP/TAZ缺失导致收缩功能受损、血管壁扩张及动脉瘤形成，ECs中YAP/TAZ激活促进动脉粥样硬化。靶向Hippo通路可能通过增强SMC收缩或抑制ECs炎症改善血管疾病，但需解决细胞特异性调控及副作用问题。LATS2作为SMC-enriched核心激酶，可能成为治疗靶点。

　　Hippo信号通路在细胞生长和器官大小调控中扮演着关键角色，其作用机制主要通过YAP和TAZ这两个转录共激活因子实现。YAP和TAZ在细胞核与细胞质之间穿梭，当Hippo通路处于活跃状态时，YAP和TAZ会被磷酸化并滞留于细胞质中，最终被降解，从而阻止其启动基因转录。相反，当Hippo通路不活跃时，YAP和TAZ会进入细胞核，与TEAD家族的转录因子结合，驱动基因表达。这些基因的表达通常与细胞增殖和存活相关，而Hippo通路在果蝇中因调控器官大小而得名。随着研究的深入，人们发现YAP和TAZ在成年血管壁中也具有重要的生理和病理功能。

Hippo通路的调控机制极为复杂，其上游信号输入包括可溶性因子、机械信号、细胞极性、细胞密度等。YAP和TAZ对机械信号的敏感性尤为显著，尤其是在血管平滑肌细胞（SMCs）中。由于SMCs围绕动脉腔形成螺旋结构，它们会受到血压变化的影响。在较高血压环境下，SMCs的拉伸可能导致YAP和TAZ的激活，进而影响血管壁的结构和功能。这种机制已被多个研究证实，例如通过使用不同刚度的基质或机械拉伸实验，显示YAP和TAZ的活性与机械信号密切相关。然而，关于Hippo通路如何独立于机械信号调控YAP和TAZ的活动，目前仍存在争议。

在血管平滑肌细胞中，YAP和TAZ的缺失会导致严重的生理变化。例如，通过使用特定的Cre驱动基因敲除模型，研究人员发现YAP/TAZ的缺失会导致肠道和泌尿生殖系统中的SMCs出现功能障碍，如肠道伪梗阻、动脉瘤形成等。这些结果表明，YAP和TAZ对于维持SMCs的收缩性至关重要。此外，YAP/TAZ的缺失还会影响血管壁的结构稳定性，导致弹性蛋白降解、炎症细胞浸润等病理特征。值得注意的是，尽管YAP和TAZ的缺失会引发一系列病理反应，但这些反应在不同的实验模型中表现出不同的时间依赖性和表现形式。

YAP和TAZ在血管平滑肌细胞中的作用不仅限于结构和功能调控，还涉及多种基因表达调控。通过整合多个数据集的转录组和蛋白质组分析，研究人员确定了74个在YAP/TAZ缺失后显著下调的基因。这些基因的功能涵盖了细胞骨架组织、肌肉结构和分化等多个方面。例如，一些与细胞骨架相关的基因如Actn1、Tln1、Vcl、Nexn和Zyx被发现与YAP/TAZ的活性有关。同时，Rho GTPase相关基因如Myl6、Myl9、Rock1以及肌球蛋白磷酸酶亚基Ppp1r12b和Ppp1r12c也显示出显著的下调趋势。这些发现进一步支持了YAP/TAZ在调控SMCs的收缩功能和结构适应性中的关键作用。

除了对SMCs的影响，YAP和TAZ在内皮细胞（ECs）中也发挥重要作用。研究表明，ECs在受到紊乱血流刺激时，YAP和TAZ的活性会增加，进而促进促动脉粥样硬化基因表达。在高胆固醇环境下，这种促动脉粥样硬化的基因表达模式可能导致动脉粥样斑块的形成。因此，调控YAP/TAZ的活性可能为预防和治疗动脉粥样硬化提供新的思路。然而，这种调控策略需要考虑对其他组织的潜在副作用，例如系统性抑制YAP/TAZ可能会影响肿瘤发生等过程。

在探讨Hippo-YAP/TAZ通路的调控时，研究还发现LATS2在SMCs中可能具有独特的表达模式。通过比较Hippo相关基因与SMCs特异性表达基因的重叠，研究发现LATS2在动脉中的表达水平显著高于骨骼肌和心脏。此外，LATS2与SMCs的关键转录因子MYOCD的表达具有高度相关性，表明LATS2可能在SMCs中发挥核心作用。这一发现为靶向LATS2进行血管保护提供了理论基础，因为LATS2的调控可能有助于减少YAP/TAZ的活性，从而保护血管免受病理损害。

LATS2在细胞衰老和细胞衰老相关疾病中也可能发挥重要作用。研究表明，随着年龄增长，LATS2的表达可能受到调控，而其与p53、Rb等基因的相互作用可能影响细胞周期调控和衰老进程。同时，LATS2还可能通过调控金属硫蛋白（MTF1）等蛋白的表达，影响对重金属毒性的抵抗能力。这些发现提示，LATS2可能在维持血管平滑肌细胞的稳定性方面具有双重功能，既可能促进细胞周期调控，也可能影响细胞的应激反应。

在药物开发方面，针对Hippo-YAP/TAZ通路的抑制剂和激活剂正在被广泛研究。例如，verteporfin、GA-017和TRULI等化合物已被用于调控YAP/TAZ的活性。然而，这些药物的靶向性和副作用仍然是一个重要的挑战。一些研究显示，系统性使用LATS抑制剂可能导致心脏瓣膜增厚、肺部增生等不良反应，这提示在设计血管保护药物时，需要考虑更精确的靶向策略。例如，使用SMCs特异性启动子（如Itga8）进行基因调控，可能有助于实现局部、时间可控的YAP/TAZ激活或抑制，从而减少对其他组织的影响。

在Hippo通路的调控中，生物分子凝聚体（biomolecular condensates）也被认为是一个重要的调控机制。这些凝聚体通过液-液相分离形成，可能在Hippo-YAP/TAZ信号传导中发挥关键作用。例如，LATS2的凝聚体形成可能与其稳定性相关，进而影响YAP/TAZ的活性。然而，目前尚不清楚这些凝聚体是否在血管壁中自然形成，以及它们在血管疾病中的具体作用。因此，进一步研究Hippo通路在SMCs中的凝聚体形成机制，可能为开发新的血管保护策略提供新的思路。

综上所述，Hippo-YAP/TAZ通路在血管平滑肌细胞和内皮细胞中均发挥重要作用。通过调控这一通路，可能为预防和治疗血管疾病提供新的方法。然而，目前的研究仍存在许多挑战，包括如何实现细胞特异性调控、如何避免对其他组织的副作用，以及如何在不同生理条件下优化干预策略。未来的研究需要进一步探索Hippo通路在血管细胞中的具体机制，结合遗传学、蛋白质组学和药物开发等多学科手段，以期实现更有效的血管保护策略。