X连锁重症联合免疫缺陷新发IL2RG无义突变病例揭示Talaromyces marneffei感染的免疫学机制与诊疗策略

本文报道一例由新型IL2RG基因自发突变（c.216C>A, p.Cys72*）引发的X连锁重症联合免疫缺陷（X-SCID）病例，通过全外显子测序（WES）和流式细胞术证实其T-B+NK-免疫表型特征，并系统综述了合并Talaromyces marneffei感染的X-SCID病例群，为早期诊断和靶向干预提供重要依据。

　　

1 引言

先天性免疫错误（IEI）是一组由免疫系统缺陷导致的遗传异质性疾病，其分类体系由国际免疫学会联盟（IUIS）定期更新。重症联合免疫缺陷（SCID）作为最严重的IEI类型，以T淋巴细胞发育障碍为特征，伴B细胞和NK细胞功能异常。X连锁重症联合免疫缺陷（X-SCID）由白细胞介素2受体γ链（IL2RG）基因突变引起，占SCID病例的50%–60%，患儿多在出生后2–5个月内出现机会性感染，未经治疗者一年内死亡率极高。当前诊断依赖T细胞受体 excision circles（TRECs）和κ缺失重组 excision circles（KRECs）检测，但临床推广应用仍受限。

2 材料与方法

本研究对一名4月龄男婴进行临床资料回顾性分析，通过全外显子测序（WES）和Sanger测序鉴定基因突变，采用流式细胞术进行免疫表型分析。文献检索通过PubMed和Scopus数据库获取X-SCID合并Talaromyces marneffei感染的报道病例。

3 结果

3.1 病例表现

患儿系足月剖宫产男婴，无家族免疫缺陷史。3月龄起出现慢性腹泻（每日7–8次黄绿色黏液便）、反复发热和进行性贫血（血红蛋白最低56 g/L）。影像学显示双侧支气管肺炎和心房间隔缺损，实验室检查提示低丙种球蛋白血症（IgA 0.02 g/L，IgE <5 IU/mL）和白细胞介素6（IL-6）显著升高（111.57 pg/mL）。合并肺炎支原体与Talaromyces marneffei感染，经多种抗生素及抗真菌治疗无效。

3.2 基因检测

WES发现IL2RG基因（NM_000206.3）外显子2 c.216C>A无义突变，导致p.Cys72*提前终止。根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南判定为致病性变异（PVS1+PS2+PM2），家系验证确认为自发突变。

3.3 免疫功能评估

流式细胞术显示T淋巴细胞严重减少，CD8⁺ T细胞缺失，CD4⁺ T细胞以幼稚和中央记忆亚群为主。B淋巴细胞数量增多但96.10%为幼稚B细胞，呈现典型T^-B⁺NK^-表型。

3.4 文献综述

共检索到6例IL2RG突变合并Talaromyces marneffei感染病例，83.33%为无义突变，其中66.67%携带c.464G>A（p.Trp155*）变异。临床主要表现为发热、肝脾肿大和呼吸道感染。

4 讨论

IL2RG编码的γ共同链（γc）是IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21受体的关键信号亚单位，通过JAK-STAT通路调控淋巴细胞发育。本研究发现的新突变导致γ链第72位半胱氨酸提前截断，引起经典X-SCID表型。Talaromyces marneffei作为东南亚地区流行性双相真菌，通常在CD4⁺ T细胞缺乏的个体中引起播散性感染，本例患儿其感染为免疫缺陷的后果而非病因。

尽管B细胞数量增加，但γc功能缺陷导致T-B细胞协作障碍，引起抗体生成异常。早期造血干细胞移植（HSCT）可显著改善预后，出生3.5个月内移植者8年生存率达96%。中国X-SCID诊断率较低与新生儿筛查覆盖不足及临床认知度低相关，建议高风险家庭结合TREC/KREC检测与二代测序（NGS）进行早期筛查。

5 结论

本研究首次报道IL2RG c.216C>A（p.Cys72*）突变导致X-SCID，扩展了该病的突变谱系。Talaromyces marneffei感染可作为免疫缺陷的早期警示指标，整合多组学检测与临床表型分析有助于提升IEI的诊疗水平。