综述：神经系统疾病中小胶质细胞极化过程中的糖酵解重编程

本综述系统探讨了小胶质细胞在神经系统疾病中通过糖酵解重编程（Glycolytic Reprogramming）实现免疫代谢调控的核心机制。文章深入解析了促炎表型（M1）依赖糖酵解、修复表型（M2）偏向氧化磷酸化（OXPHOS）的代谢特征，揭示了GLUT1/HK2/mTOR/HIF-1α等关键靶点与帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）等疾病的关联性，为靶向代谢通路治疗神经退行性疾病提供了新视角。

　　

神经炎症与小胶质细胞极化

作为中枢神经系统（CNS）的常驻免疫细胞，小胶质细胞在神经退行性疾病、卒中及脑肿瘤等病理过程中发挥关键作用。它们具有显著可塑性，能够根据微环境信号转化为不同表型。经典激活的促炎表型（M1）释放肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子，而替代激活的修复表型（M2）则分泌IL-4、IL-10等抗炎因子促进组织修复。随着单细胞测序技术的发展，传统M1/M2二分法已被超越，研究者发现了疾病相关小胶质细胞（DAM）、神经退行性疾病相关小胶质细胞（MGnD）等新型亚群，体现了小胶质细胞状态的连续性和功能多样性。

小胶质细胞极化过程中的糖酵解重编程

小胶质细胞中的瓦博格效应（糖酵解重编程）

大脑虽仅占体重的2%，却消耗全身20%的葡萄糖和氧气。小胶质细胞在炎症刺激下会发生代谢重编程，即使处于富氧环境，也像肿瘤细胞一样优先选择糖酵解而非氧化磷酸化（OXPHOS）供能——这一现象被称为瓦博格效应。糖酵解虽ATP产量低，但速度比OXPHOS快10-100倍，可快速满足细胞迁移、吞噬和细胞因子分泌等高能耗需求。

糖酵解产物乳酸不仅是能量底物，更通过新型蛋白质翻译后修饰——乳酸化（Lactylation）调控基因表达。组蛋白H3K18la和H4K12la等乳酸化修饰能促进糖酵解相关基因（如HIF-1α、PKM、LDHA）转录，形成代谢与表观遗传的正反馈循环。在阿尔茨海默病（AD）模型中，乳酸通过激活H3K18la/NF-κB通路加剧神经炎症；相反，在后期阶段乳酸又能诱导小胶质细胞向修复表型转变，展现其双向调控特性。

乳酸还介导细胞间通讯：小胶质细胞通过单羧酸转运蛋白（MCT）分泌的乳酸可被神经元摄取，导致神经元脂滴积累和铁死亡；亦可通过影响少突胶质细胞代谢阻碍髓鞘再生。这些发现突破了传统“星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭”理论的局限，揭示了“小胶质细胞-神经元轴”在神经炎症中的新作用。

小胶质细胞极化与糖酵解

小胶质细胞极化、炎症与糖酵解

炎症刺激下，小胶质细胞极化与葡萄糖代谢重编程紧密耦合。脂多糖（LPS）诱导的激活会显著抑制线粒体功能并增强糖酵解，以满足细胞变形、运动和分泌的能量需求。

小胶质细胞极化与糖酵解相互作用的机制

葡萄糖转运蛋白

葡萄糖转运蛋白GLUT1是小胶质细胞葡萄糖摄取的主要通道。LPS和干扰素-γ（IFN-γ）刺激会显著上调GLUT1表达，促进糖酵解并增强炎症因子产生。抑制GLUT1可缓解神经炎症和退行性病变。

己糖激酶2

己糖激酶2（HK2）是葡萄糖磷酸化的限速酶，特异性高表达于小胶质细胞。HK2缺失会导致乳酸和ATP水平显著降低，损害小胶质细胞增殖和成熟。在缺血性卒中模型中，HK2具有双重作用：一方面抑制炎症反应，另一方面缺失会改变线粒体膜电位，增加线粒体活性氧（mtROS）反而加重脑损伤。

单羧酸转运蛋白

单羧酸转运蛋白（MCT）是乳酸转运的关键分子。敲低MCT1能抑制经典极化相关基因（iNOS、IL-1β等）表达，而乳酸诱导的精氨酸酶1（Arg1）上调则促进修复性极化，加速组织损伤恢复。

线粒体

线粒体是细胞内ROS的主要来源。炎症刺激可改变线粒体复合物I的电子传递方向，从产生ATP转为生成mtROS，导致小胶质细胞持续激活。线粒体分裂抑制剂Mdivi-1能抑制过度分裂和糖酵解重编程，减轻炎症反应。线粒体损伤还可通过ROS激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体，其介导的IL-1β/PFKFB3轴是连接免疫与代谢的重要通路。

PI3K/(Akt/mTOR/HIF-1α)

PI3K/Akt/mTOR信号通路通过促进缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）蛋白翻译，上调GLUT和糖酵解酶表达，驱动糖酵解重编程。抑制mTOR活性可促进修复性极化，减少炎症因子产生。

其他机制包括乳酸化

锌指E盒结合同源框1（Zeb1）通过PI3K/Akt/HIF-1α通路促进糖酵解基因转录；NADPH氧化酶4（NOX4）通过产生活性氧（ROS）加速糖酵解过程，推动损伤相关极化。乳酸化修饰被发现可驱动M2基因表达，证实免疫与代谢的相互调控关系。

小胶质细胞糖酵解重编程与神经系统疾病

缺血性卒中

卒中后小胶质细胞呈现区域和时程异质性。化学因子样因子1（CKLF1）通过AMPK/mTOR/HIF-1α通路促进糖酵解，加重神经炎症。HK2抑制可缩小梗死面积；Resolvin D1（RvD1）则通过增强OXPHOS支持小胶质细胞吞噬功能。葡萄糖类似物2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）能改善大脑中动脉闭塞（MCAO）小鼠运动功能。

帕金森病

α-突触核蛋白（α-syn）通过Akt/mTOR/HIF-1α通路促进糖酵解并抑制OXPHOS。线粒体羟化酶Clk1缺失通过mTOR/HIF-1α介导糖酵解和炎症反应；褪黑素受体1（MT1）激动剂可逆转LPS诱导的过度糖酵解；2-DG通过AMPK–mTOR–IKK通路减轻多巴胺能神经元损失。

阿尔茨海默病

Aβ斑块周围小胶质细胞从OXPHOS向糖酵解转变，以满足吞噬能量需求。tau蛋白积累诱导促炎极化，糖酵解标志物（HK、G-6-PD等）显著升高。GLP-1类似物利拉鲁肽和索马鲁肽通过调节葡萄糖代谢发挥保护作用；二甲基丙二酸（DMM）抑制琥珀酸脱氢酶（SDH），减少糖酵解和炎症因子表达；钠芦丁增强OXPHOS支持Aβ清除。

多发性硬化

病灶边缘小胶质细胞主要依赖糖酵解，铁积累进一步促进糖酵解活性。脑脊液乳酸水平与斑块数量正相关。富马酸二甲酯（DMF）通过抑制GAPDH使代谢向OXPHOS转变，发挥治疗作用。

创伤性脑损伤

损伤后小胶质细胞呈现异质性激活，糖酵解中间产物转向磷酸戊糖途径（PPP）产生NADPH和ROS。溴异戊酰脲（BU）可抑制糖酵解并减少促炎基因表达。

其他中枢神经系统疾病

肌萎缩侧索硬化（ALS）中，小胶质细胞从早期修复表型向晚期损伤表型转化。TDP-43过表达模型显示糖酵解和PPP活性增加，GLUT3激活可能具有神经保护作用。神经病理性疼痛中，糖酵解重编程通过改变NAD/NADH比值和Ca²⁺内流，加剧神经炎症和疼痛敏化。

结论

小胶质细胞通过糖酵解重编程动态调节其免疫功能，这一过程受GLUT、MCT、HK2、线粒体、PI3K通路和乳酸化等多层面调控。靶向糖酵解通路为阿尔茨海默病、帕金森病、卒中等神经系统疾病提供了新的治疗策略，但源于细胞模型局限性、代谢中间物调控机制不明以及血脑屏障穿透难题，相关药物研发仍面临挑战。纳米载体技术有望突破递送瓶颈，推动代谢靶向治疗走向临床应用。