综述：现代继发性抗体缺陷——新兴趋势、诊断误区与个体化管理进展

本综述系统探讨了继发性抗体缺陷（SADs）的流行病学特征、致病机制及临床管理策略，强调其在血液恶性肿瘤、免疫抑制治疗及蛋白丢失性疾病中的高发性与诊断挑战，并指出结构化临床数据与人工智能辅助决策系统（CDSS）在早期识别和个体化治疗（如IgRT）中的前沿应用价值。

　　

1 引言

继发性抗体缺陷（SADs）是一组获得性免疫缺陷性疾病，以免疫球蛋白水平降低或功能受损为特征。与原发性抗体缺陷（PADs）不同，SADs由外部或系统性因素引发，包括恶性肿瘤、免疫抑制治疗或蛋白丢失性疾病等。流行病学研究显示，SADs的患病率约为PADs的30倍，尤其在免疫抑制剂和生物制剂广泛应用、实体器官移植及营养不良等背景下，其临床重要性日益凸显。

SADs的病因谱广泛，常见于慢性淋巴细胞白血病（CLL）、多发性骨髓瘤（MM）等血液恶性肿瘤，以及肾病综合征、蛋白丢失性肠病等蛋白丢失状态。临床表现为反复且严重的感染，尤其是呼吸道和胃肠道感染，常见病原体包括 _{Streptococcus pneumoniae}和 _{Haemophilus influenzae}。此外，SADs还可导致疫苗接种反应减弱、生活质量下降及基础疾病管理困难。尽管早期干预可改善预后，但SADs仍常被漏诊或延迟诊断，部分原因在于免疫球蛋白检测未纳入常规临床实践，且免疫球蛋白替代疗法（IgRT）的启动阈值存在地区差异。

2 分类与病因

SADs按机制可分为三类：免疫球蛋白合成减少、丢失增加或两者并存。

2.1 抗体生成受损

血液恶性肿瘤如CLL和MM中，疾病进展或治疗可破坏B细胞功能。免疫抑制剂通过不同机制影响体液免疫：糖皮质激素抑制Ig合成，烷化剂（如环磷酰胺）导致淋巴细胞减少，抗代谢药（如甲氨蝶呤）阻碍细胞增殖，而利妥昔单抗（抗CD20）或达雷妥尤单抗（抗CD38）则直接耗竭B细胞或浆细胞。研究显示，多发性硬化（MS）和视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）患者中12%出现低丙种球蛋白血症，年龄＞50岁、利妥昔单抗暴露及基线Ig水平低是主要风险因素。类似现象也见于ANCA相关性血管炎（AAV）和风湿性疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）。

新兴疗法如CAR-T细胞治疗（靶向CD19）或造血干细胞移植也可因B细胞耗竭或移植物抗宿主病导致低丙种球蛋白血症。

2.2 免疫球蛋白丢失增加

蛋白丢失性肠病（如乳糜泻、炎症性肠病）和肾病综合征可导致IgG经肠道或尿液大量丢失。此类患者B细胞功能通常正常，但易感染荚膜细菌。

2.3 其他病因

Good’s综合征（伴胸腺瘤的B细胞淋巴细胞减少症）、营养不良、严重创伤或危重症均可引发SADs。其中Good’s综合征兼具体液与细胞免疫缺陷，需与常见变异型免疫缺陷（CVID）鉴别。

3 临床表现与警示标志

SADs的临床特征与PADs相似，但多见于伴有基础疾病的成人。反复细菌感染（如中耳炎、肺炎）是典型表现，胃肠道感染（如贾第鞭毛虫）和皮肤软组织感染亦常见。以下情况需警惕SADs：

• •
  6–12个月内发生≥2次需静脉抗生素或住院的严重感染；
• •
  机会性感染（如耶氏肺孢子菌肺炎）；
• •
  疫苗反应差或抗体滴度迅速下降；
• •
  影像学显示支气管扩张等慢性肺病变。

非感染性并发症（如自身免疫性血细胞减少）较少见，若出现需排查潜在PADs。

4 实验室评估

4.1 血清免疫球蛋白定量

IgG＜4 g/L提示感染风险显著增加。IgG亚类（尤其是IgG2）缺陷可能影响疫苗反应。Ig水平4–6 g/L且功能抗体缺陷者需结合感染史决定是否启动IgRT。

4.2 特异性抗体反应

建议检测破伤风/白喉类毒素及肺炎球菌多糖疫苗（PPV23）或结合疫苗（PCV13/PCV20）的接种后抗体滴度。应答不足（滴度未达4倍增长或保护阈值）提示功能性抗体缺陷。

4.3 血清蛋白电泳与免疫固定

用于区分多克隆性低丙种球蛋白血症与单克隆丙种球蛋白病。血清游离轻链（sFLC）水平及κ/λ比值有助于评估持续抗体缺陷风险。

4.4 淋巴细胞亚群分析

流式细胞术检测CD19⁺ B细胞、CD3⁺ T细胞和CD16/56⁺ NK细胞，对识别B细胞耗竭（如利妥昔单抗治疗后）或Good’s综合征有重要价值。

4.5 其他检查

包括血清白蛋白、尿蛋白、粪便α₁-抗胰蛋白酶（评估蛋白丢失性肠病）及高分辨率胸部CT（排查支气管扩张）。需注意地区指南差异及动态监测的必要性。

5 管理策略：免疫球蛋白替代与辅助治疗

5.1 IgRT适应证

适用于IgG＜4 g/L且反复严重感染者，但需结合功能抗体评估。地区间指南存在差异（见表1），但均强调结构化临床数据在风险分层中的作用。

5.2 给药途径与剂量

静脉注射（IVIG）每3–4周一次，皮下注射（SCIG）可维持更稳定的Ig水平且系统性反应更少。初始剂量为400–600 mg/kg/月，目标谷浓度＞6–8 g/L。

5.3 辅助措施

抗菌药物预防（如复方新诺明或阿奇霉素）适用于轻症SADs或高危期患者。推荐接种肺炎球菌、流感嗜血杆菌b型等灭活疫苗，但活疫苗需避免。尽可能减少免疫抑制剂用量。

5.4 监测与地区差异

需定期评估感染频率、IgG谷浓度及不良反应（如血栓事件）。多学科协作（含免疫学专家）对优化管理至关重要。表1总结了不同地区在疫苗接种、抗生素预防及IgRT应用方面的差异。

6 未来方向与研究重点

6.1 个性化风险分层

需整合IgG亚类、疫苗反应及免疫抑制累积暴露等参数构建风险预测工具。

6.2 结构化数据与AI模型

电子健康记录（EHR）和人工智能（如可解释AI及多模态系统）可辅助早期识别SADs。图1展示了AI临床决策支持系统（CDSS）在免疫学家指导下的应用框架。

6.3 IgRT证据拓展

当前证据多源于血液肿瘤领域，需扩展至蛋白丢失性疾病、自身免疫病等群体，并标准化结局指标（如感染相关住院率、生活质量）。

6.4 生物标志物与多组学技术

转录组学、蛋白质组学等技术有望揭示免疫恢复模式及预测IgRT反应的生物标志物。

6.5 多学科协作

血液科、风湿科与免疫科的协作是确保精准诊断和规范治疗的基础。需推动诊断标准与治疗阈值的全球 harmonization。

7 结论

SADs是常见但易被忽视的获得性免疫缺陷，其管理需依托早期诊断、规范化实验室评估及多学科协作。数字工具与大数据分析有望提升识别效率，但临床 expertise 与可及性仍是改善预后的核心。