青少年与年轻成人急性淋巴细胞白血病二次完全缓解期异基因造血干细胞移植疗效与预后因素的双中心回顾性研究

本综述通过对164例15-40岁急性淋巴细胞白血病（ALL）患者接受异基因造血干细胞移植（HCT）的双中心回顾性分析，揭示二次完全缓解（CR2）期移植的3年总生存率（OS）达53%，证实移植仍是有效治疗手段。研究强调移植前微小残留病（MRD）阴性和低合并症指数（HCT-CI≤3）对预后的积极影响，为风险适应性移植策略提供了关键依据。

　　

引言

生存结局在急性淋巴细胞白血病（ALL）领域近几十年来取得显著改善，但儿童与青少年和年轻成人（AYA）患者之间仍存在明显差异。尽管缓解率相近，儿童患者的5年总生存率（OS）超过90%，而AYA患者仅为54%–74%，且随年龄增长进一步下降，使ALL成为15–29岁人群癌症相关死亡的首要原因。AYA患者预后较差的原因包括不良遗传亚型发生率较高、治疗方案和中心的差异、治疗相关毒性易感性增强，以及患者依从性和社会心理挑战等。

异基因造血干细胞移植（HCT）在ALL治疗中的价值已通过大规模前瞻性供者 versus 无供者分析得以确立。两项荟萃分析进一步支持HCT作为首次完全缓解（CR1）患者的最佳巩固策略，无论是15岁以上还是35岁以下人群。然而，随着一线治疗的进步、ALL基因组学认识的深化以及微小残留病（MRD）检测技术的发展，移植在CR1期的应用逐渐减少。多项研究比较成人Ph阴性ALL患者接受Dana-Farber儿科启发非移植方案与年龄匹配的移植队列，发现移植组无病生存（DFS）和OS较低，非移植相关死亡率（NRM）较高，且HCT是多变量分析中预测OS缩短的唯一因素。在Ph阳性ALL中，达到早期分子反应的患者也可安全推迟移植。

尽管HCT应用推迟，关于第二次完全缓解（CR2）期移植结局的数据仍然有限，尤其在AYA人群中。历史上，许多复发患者因挽救化疗缓解率低而无法进行移植。然而，新型免疫疗法如贝林妥欧单抗（blinatumomab）、奥英妥珠单抗（inotuzumab ozogamicin）以及嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在复发/难治（r/r） setting展现出显著疗效，使更多患者得以在复发时接受移植。了解CR2期移植的结局在当前治疗背景下尤为重要。

方法

研究设计

本研究为双中心回顾性分析，数据来自MD Anderson癌症中心（MDACC）和Dana-Farber癌症研究所（DFCI），旨在评估AYA ALL患者在CR2期接受首次异基因HCT的结局。研究纳入2010年至2022年间接受HCT的15–40岁ALL患者，主要终点聚焦于CR2患者。MRD状态通过流式细胞术检测，灵敏度为0.01%。急性和慢性移植物抗宿主病（GVHD）依据共识标准分级。主要终点为OS，定义为从移植至任何原因死亡或末次随访的时间。次要终点包括无进展生存（PFS）、疾病进展和NRM。

单变量分析考虑的因素包括患者年龄、性别、肥胖（体重指数>35 kg/m²）、卡氏评分（KPS）、HCT特定合并症指数（HCT-CI）、ALL亚型、诊断时白细胞计数、核型、治疗方案、移植前MRD状态、供者性别、预处理强度、移植物来源、供者类型以及GVHD预防方案。基线特征采用描述性统计，生存分析采用Kaplan–Meier法，累计发生率考虑竞争风险，Cox比例风险回归用于OS预测，Fine and Gray回归用于复发和NRM预测。

结果

患者特征

共328例Ph阴性ALL患者符合入组标准，其中211例来自MDACC，117例来自DFCI。移植中位年龄25岁，67%为男性，75%为B-ALL。前线治疗中47%接受儿科启发方案，42%接受hyperCVAD方案。从诊断至移植的中位时间为11个月，其中50%在CR1期移植，50%在CR2期移植。CR1期移植患者的PFS和OS优于CR2期。

CR2队列共164例患者，中位年龄25岁，66%为男性，80%为B-ALL。前线治疗以儿科启发方案（54%）和hyperCVAD（33%）为主。12%的患者移植前MRD阳性，67%为MRD阴性。供者以匹配无关供者（MUD）最常见（35%），74%接受清髓性预处理，移植物来源主要为外周血（45%）或骨髓（44%）。GVHD预防以他克莫司和甲氨蝶呤为基础（47%），24%采用移植后环磷酰胺（PTCy）方案。幸存者中位随访时间36个月。

生存结局

CR2期移植患者的3年OS为53%，3年PFS为46%。单变量分析显示，年龄>21岁、HCT-CI>3和MRD阳性与较差的OS相关。多变量分析发现HCT-CI>3和MRD阳性对PFS有独立预测价值。从诊断至移植时间超过30个月的患者OS更优。接受贝林妥欧单抗、奥英妥珠单抗或CAR-T治疗的患者生存未见显著影响。清髓性预处理中，全身放疗（TBI）的使用与生存结局无显著关联。

复发与NRM

3年累计复发率为36%，MRD阳性显著增加复发风险，而女性供者至男性受者的情况与较低复发风险相关。3年NRM为18%，HCT-CI>3和诊断时白细胞计数>50×10⁹/L与较高NRM相关，多变量分析中仅HCT-CI保持显著影响。

GVHD

6个月任何级别和2–4级急性GVHD发生率分别为50%和36%。3年慢性GVHD发生率为27%，其中中度占37%，重度占25%。死亡的主要原因为白血病进展（55%）。

讨论

尽管AYA ALL的一线治疗因儿科启发方案和新药加入得以改善，复发仍较常见，且长期生存受限。在复发setting，免疫疗法常可诱导MRD阴性CR2，但缺乏巩固治疗则难以持久。本研究显示CR2期移植的3年PFS和OS分别为46%和53%，支持其作为实现持久疾病控制的重要手段。

ALL移植结局在CR1期已有充分描述，但CR2或更晚缓解期的数据有限，尤其在AYA人群。既往研究显示，成人移植后2年OS和LFS分别为52%和40%，累计复发率36%。日本登记研究报道青少年和年轻成人5年OS为64%，低于儿童的70%，NRM较高。本研究与日本一项研究结果相近，但年龄在本文中未显示独立预测价值。

降低复发风险需与NRM风险权衡。本研究3年NRM为18%，与成人试验相当，但高于儿童人群。尽管患者年轻，29%的HCT-CI>3强烈预测NRM。随着PTCy和支持治疗的改善，毒性有所降低。然而，肥胖和心血管合并症日益普遍，强调需在高危人群采用更安全策略。免疫疗法和靶向治疗可能有助于降低移植前毒性和移植后NRM，但疾病进展仍是主要死亡原因。

移植前MRD阳性与较高复发风险一致。是否应在移植前清除MRD尚不明确，因延迟移植和额外治疗毒性需权衡。贝林妥欧单抗可有效清除MRD，但前线或挽救治疗中的既往暴露可能限制其应用。奥英妥珠单抗虽实现高MRD清除率，但携带肝窦阻塞综合征（VOD）风险。CAR-T细胞在低肿瘤负荷状态下有效且耐受良好，正用于MRD阳性B-ALL的探索。本研究67%患者在CR2期达到MRD阴性，凸显当前挽救疗法在B-ALL中的 efficacy，但MRD评估未统一采用下一代测序（NGS），其检测阈值低于10^?4且具预后意义。

随着r/r B-ALL治疗选择增多，识别无需HCT即可能获得持久二次缓解的患者受到关注。儿科试验显示部分低危患者未经移植结局良好，但该结果难以推广至AYA和成人人群。BLAST试验中几乎所有MRD阳性B-ALL患者若未行移植均复发。同样，CAR-T疗法虽展现出前景，但无移植巩固的长期缓解在儿科以外人群中仍不常见。本研究肯定了HCT在AYA ALL CR2患者实现持久缓解中的核心作用，尤其MRD阴性且低HCT-CI患者结局更佳，为未来新型巩固策略研究提供了基准。

本研究存在回顾性研究的固有局限，包括数据缺失、疾病亚型和治疗异质性等。多数患者未接受目前常规应用的PTCy方案，可能进一步降低GVHD和NRM。移植前临床历程如CR1持续时间、从复发至CR2和移植的时间等数据不全，但B-ALL患者很可能接受了新药治疗。尽管如此，本研究提供了大规模AYA ALL CR2期移植的真实世界结局。

结论

本研究证实异基因HCT对于r/r ALL AYA患者在CR2期仍为有效治疗，但疾病进展仍是主要死亡原因，突显了改进复发预防策略的必要性。随着免疫疗法日益融入一线ALL治疗以及深度缓解更加常见，移植适应证和患者特征将持续演变，需在这一变化中的患者群体开展进一步研究。