环境细颗粒物(PM2.5)对肺癌负担的影响：一项基于北爱尔兰人群的病例对照研究

【编辑推荐】为探究低污染地区PM2.5与肺癌风险的关系，研究人员开展了一项全国代表性病例对照研究。结果显示，PM2.5最高三分位组(>9.6μg/m3)肺癌风险增加37%，女性风险更高(OR=1.79)。10%肺癌病例归因于PM2.5暴露超10μg/m3，约137例/年可预防。研究表明即使低污染地区也需加强空气质量管控。

　　

在全球癌症负担中，肺癌始终是发病率和死亡率最高的癌种。2022年全球估计有250万新发肺癌病例和超过180万人因肺癌死亡。即使在医疗水平较高的英国和北爱尔兰，每年也分别有50,700和1,367例新发肺癌病例。更令人担忧的是，在北爱尔兰诊断的肺癌病例中，44.4%在确诊时已处于IV期，这意味着治愈性治疗已不可行，患者5年生存率仅为1.6%，凸显了这种癌症的严峻预后和预防策略的重要性。

烟草吸烟被认为是高收入国家肺癌负担的最大贡献因素，在北爱尔兰估计占病例的68.7%，略低于英国全国的72.2%。然而，随着吸烟率的下降，终身不吸烟的肺癌患者比例正在上升，这使得研究其他风险因素变得尤为重要。科学界对于肺癌负担的第二大贡献因素存在争议，在北爱尔兰，职业暴露(13.2%)、空气污染(5.6%)和电离辐射(如氡气，4.2%)是接下来的主要估计因素，但这些数据基于一般性假设。

空气污染几乎影响着所有人群，是一个重大的公共卫生威胁。世界卫生组织报告称，99%的人呼吸的空气超过了其推荐的空气质量指南(AQG)年平均浓度5μg/m3。除了增加多种呼吸系统和心血管疾病风险外，室外空气污染已被国际癌症研究机构(IARC)评估为Group 1(对人类致癌)。腺癌作为非小细胞肺癌(NSCLC)的一种组织学亚型，在全球占大多数病例，在北爱尔兰占27-40%，似乎特别受到空气污染的驱动。

细颗粒物(PM_2.5)作为空气污染的常用指标，被IARC单独评估并归类为Group 1致癌物。PM_2.5是一种直径等于或小于2.5微米的污染物混合物，能够深入肺泡并进入血液。有研究提出，PM_2.5在肺细胞携带致癌驱动突变(在非吸烟者肿瘤中特别常见)后充当肿瘤促进剂。许多人类癌症研究发现了PM_2.5暴露与肺癌之间的正相关关系，即使暴露水平低于WHO AQG。

尽管英国在全球环境PM_2.5排名中位列第112位，但英国城市记录的测量值经常超过先前WHO AQG的10μg/m3。北爱尔兰PM_2.5的主要来源是工业燃烧、车辆尾气排放和家庭燃料燃烧。值得注意的是，贝尔法斯特是欧洲第三大汽车依赖城市。尽管环境空气污染的健康风险已知，但英国仅进行了少数肺癌观察性研究，北爱尔兰更是没有。此外，其他地方的研究已成功运用地理空间空气污染地图(覆盖北爱尔兰的分辨率为1 km2)来研究肺癌，但这些地图尚未在北爱尔兰用于肺癌研究。

这些指标的可用性以及北爱尔兰癌症登记处(NICR)收集的基于人群的癌症统计数据，为研究空气污染可归因的肺癌负担提供了机会。在这项基于人群的全国代表性病例对照研究中，研究人员旨在调查环境PM_2.5浓度与肺癌风险的关系，并估计北爱尔兰因PM_2.5导致的肺癌人口归因分数。

研究人员采用了几项关键技术方法：利用北爱尔兰癌症登记处和北爱尔兰老龄化纵向研究队列(NICOLA)构建了917例肺癌病例和8,088例对照的数据库；通过地理信息系统(GIS)将居住地邮政编码与1 km2分辨率的PM_2.5污染地图链接，计算8年平均暴露水平；使用完全调整的逻辑回归模型控制吸烟状况和剥夺指数等关键混杂因素；采用Miettinen公式计算人口归因分数(PAF)。

2.5暴露的1 km2分辨率栅格图层；(b)显示中央邮政编码数据库(CPD)中邮政编码分布；(c)显示CPD中每个邮政编码的估计PM₅值。研究参与者的邮政编码从这个空气污染链接的CPD数据集中提取。'>

参与者与暴露特征

肺癌病例(n=917)和对照(n=8,088)的特征显示在表1中。对照比病例平均年轻5.8岁，女性比例(54.7%)高于病例(46.1%)。病例中当前/既往吸烟者比例(94.7%)高于对照(51.6%)。更多病例的邮政编码属于最贫困地区(第五五分位组中29.6%)，对照为14.7%，且位于较高的8年平均PM_2.5浓度区域(9.4μg/m3 vs. 对照8.8μg/m3)。最常见的肺癌亚型是腺癌(32.1%)，其次是鳞状细胞癌(24.9%)和小细胞癌(12%)。

环境PM_2.5与肺癌风险

PM_2.5与肺癌关联的比值比(OR)和95%置信区间(CI)显示在表2中。粗OR(模型1-未调整)显示随着PM_2.5增加，肺癌风险增加。"中等"暴露虽不显著(OR:1.11;95%CI:0.92,1.33)，但"高"暴露有显著超额风险(OR:1.73;1.47,2.05)。调整其他变量后OR有所衰减，但在模型3中"高"暴露仍显著(OR:1.37;95%CI:1.12,1.68)。连续暴露分析显示，PM_2.5每增加1单位，OR为1.06(95%CI:1.03,1.10)。

2.5)的关联，使用五自由度自然立方样条建模。红线表示估计比值比(OR)，蓝线表示相应95%置信区间。模型完全调整了年龄、性别、吸烟状况和剥夺五分位组。以PM_2.5浓度10μg/m3为参考值。为增强模型稳定性和解释清晰度，排除了6名居住PM_2.5暴露水平低于5μg/m3的参与者。x轴上的黑色刻度线表示参与者居住地址年平均PM_2.5暴露的分布。'>

PM_2.5-肺癌关联在女性中更强，完全调整OR为1.79(95%CI:1.32,2.44)。女性中连续PM_2.5每增加1单位，肺癌风险增加12%(模型3 OR:1.12;95%CI:1.06,1.18)。男性"高"暴露效应不显著(模型3 OR:1.08;95%CI:0.82,1.43)，性别交互作用显著(p=0.03)。

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2.5)暴露与肺癌风险的关联。分析包括主要模型以及按性别、年龄、吸烟状况(曾经吸烟 vs. 从不吸烟)和肺癌组织学亚型(腺癌、鳞状细胞癌、小细胞癌、大细胞癌)分层分析的比值比(OR)和95%置信区间(CI)。此外还提供了排除贝尔法斯特数据后的结果。报告了病例和对照数量以及完全调整的OR。'>

人口归因分数

与环境PM_2.5浓度>10μg/m3(前WHO AQG，对此的依从性仍然不足)相关的肺癌人口归因分数(PAF)基于二分类暴露的完全调整OR的点估计和置信界限-1.33(95%CI:1.12,1.56)。

2.5降至<10μg/m3，可避免肺癌病例的人口归因分数(PAF)。数据显示(a)点估计；(b)下限；和(c)上限。'>

如果环境PM_2.5浓度低于此阈值，可避免的肺癌百分比总体为10%，范围从4.3%到14.4%。鉴于本研究的全国代表性性质，并基于环境PM_2.5人口暴露至今保持稳定的合理假设，我们推测根据2022年官方统计数据，这相当于北爱尔兰每年137例可预防肺癌病例(介于56至197例之间)，如果实施更清洁空气政策，这些病例可以避免。

这项研究是北爱尔兰迄今为止最大的基于人群的癌症病例对照研究，报告了估计的PM<>暴露与肺癌风险之间的正相关关系。总体而言，居住邮政编码位于8年平均地图PM_2.5估计最高三分位组区域的参与者比最低三分位组区域的参与者肺癌风险增加37%。效应在女性中明显检测到-相同比较者肺癌风险增加79%-在男性中不明显。如果我们假设结果无偏且具有因果性，我们估计如果年平均PM_2.5浓度低于10μg/m3，10%的肺癌可以避免-根据当前统计数据，相当于北爱尔兰每年137例空气污染可归因肺癌负担，可能低至56例，高至197例。

虽然环境空气污染与肺癌风险之间的因果联系已得到充分证实，但我们的研究提供了基于长期环境空气污染监测数据和北爱尔兰全国代表性病例及对照系列的首次直接客观估计。我们的PAF估计与那些不太直接的性质相似，包括一项估计2015年英国可改变风险因素可归因癌症比例的研究，该研究报告北爱尔兰5.6%的肺癌归因于空气污染，而英国全国估计为7.8%。

我们研究相对于先前计算的一个显著优势是用于暴露评估的PM_2.5地图的空间分辨率精细-1 km2，这允许对个体进行更准确的基于居住地的暴露特征化。其他研究表明PAF估计对空间尺度敏感，包括法国的一项研究使用2 km2分辨率模型估计空气污染-肺癌PAF为3.6%。当使用全国中位数PM_2.5暴露时，PAF被低估了72%。使用较低的PM_2.5参考水平(4.9μg/m3)将PAF增加到7.6%，额外的敏感性分析导致更高的值，凸显了高分辨率空气污染数据在疾病负担评估中的价值。

地理空间地图是最容易获得的空气污染数据来源之一，许多流行病学调查已使用它们进行颗粒物暴露评估。我们的研究与先前在可比PM_2.5范围内进行的地理空间设计一致，发现在相对"低"(即<15μg/m3)平均颗粒物暴露人群中肺癌风险增加。例如，ELAPSE研究-七个欧洲国家的 pooled分析-发现PM_2.5浓度每增加5μg/m3，肺癌风险增加13%，强调我们的研究在进一步凸显"更清洁"环境中环境空气污染可归因的肺癌负担方面的重要作用，并具有相关的立法意义。

在我们的分析中，腺癌占肺癌病例的32%，在女性病例中的比例高于男性(37.6% vs. 27.3%)。值得注意的是，较高的PM_2.5暴露与腺癌的关联比其他亚型更强，这一模式与欧洲研究如ELAPSE、ESCAPE和Hamra等人的meta分析结果一致。这些结果与最近的全球分析一致，报告腺癌已成为全球主要肺癌亚型，尤其是在女性中。2025年的一项研究估计，2022年腺癌占女性肺癌的59.7%和男性的45.6%，东亚负担最高。此外，该研究首次全面量化了环境PM污染可归因的腺癌病例，估计男性114,486例和女性80,378例与空气污染暴露有关。我们在北爱尔兰发现的女性更高的空气污染可归因负担与这些新兴统计数据一致，也与其他一些流行病学研究一致，但这些发现在当前设计中无法充分解释。女性信号更强的可能假设包括男性吸烟的残余混杂(鉴于使用的吸烟调整粗略)，女性由于内源性雌激素暴露或较小的气道结构对空气污染致癌性更易感，以及女性比男性在居住地花费更多时间导致与邮政编码链接的PM_2.5关联更高。

我们的研究有一些明显的局限性。虽然我们关注PM_2.5-一种已确认的致癌物-但无法将其效应与其他同时存在的空气污染物(如PM₁₀、二氧化氮(NO₂)、重金属和挥发性有机化合物(VOCs))隔离，这些污染物都与PM_2.5强烈空间相关。然而，由于这些污染物通常共享共同的排放源，针对任何其中一种的政策措施可能在整个更广泛的污染混合物中产生共同效益。其次，缺乏研究参与者的居住历史(病例不可用)，意味着假定居住邮政编码链接是长期暴露的可靠估计器。与所有使用邮政编码地理学的研究一样，此处的暴露评估是生态学的，不评估远离居住地的暴露。尽管如此，我们注意到北爱尔兰纵向研究(NILS)的数据表明，北爱尔兰人口在本研究覆盖的暴露窗口期间内部迁移下降，超过10公里距离的迁移率每年低于2%，表明对于大多数参与者，诊断/招募时的邮政编码是长期居住的可靠指标。肺癌病例协变量的有限可用性阻止了对工作场所暴露和二手烟等因素的调整，这些因素可能因城市/农村位置而异，因此可能混淆PM_2.5关联，但我们预期这些暴露的贡献与吸烟和剥夺的潜在混杂效应相比最小，两者都已调整。然而，吸烟调整粗略，因此可能存在残余混杂。选择偏倚也可能影响结果。由于癌症登记是完整的，但NICOLA的参与率不是，任何选择偏倚肯定是差异性的。例如，低PM_2.5地区女性在NICOLA中的更高参与可能正向偏倚女性中的关联。尽管如此，NICOLA参与者与背景北爱尔兰人群共享可比的PM_2.5分布是令人安心的。我们还注意到，尽管本研究中使用的数据是在分析前十多年收集的，但由于肺癌和空气污染暴露负担在当地和世界的持久性，它们与当前相关。

最后，可能本能地看似我们研究的限制，可能是其最大优势。我们的研究使用了两个独立收集的次级数据集-肺癌登记和来自单独队列的对照。虽然理论上最好在同一框架内收集病例和对照数据，但可以协调分析变量的响应格式。2014年NICR肺癌审计与NICOLA主要招募波(2013-2015)的同步时间意味着病例和对照在类似于它们作为组合研究一部分的时间段内招募。此外，两个数据资源的全国代表性性质使我们的PAF估计广泛适用，这是病例对照研究很少实现的质量。以这种方式成功使用这些数据为进一步研究其他癌症类型和暴露铺平了道路，实现了北爱尔兰背景下癌症病因学的成本效益研究，并作为其他国家和国际研究的典范。这种方法最大化现有资源，也证明在癌症登记期间收集额外暴露信息是合理的。

总之，我们的研究结果提供了一致令人信服的证据，表明环境颗粒物可归因的肺癌负担，对全球人群具有广泛意义。它们强调了对脱碳政策的迫切需求，这些政策将缓解人为气候变化并减少肺癌和其他空气污染相关疾病的发生率。未来研究应探索用于人群筛查的肺癌风险模型是否可以通过纳入地理空间指标(如空气污染监测数据)来改进。