乳腺癌源性肾上腺髓质素通过cAMP/Creb1/Zeb1轴介导脂肪代谢重编程的机制研究

本研究揭示了乳腺癌细胞通过分泌肾上腺髓ullin（AM）激活cAMP/PKA/Creb1通路，下调脂肪细胞转录因子Zeb1表达，诱导脂肪分解和癌症相关脂肪细胞（CAAs）重塑的机制。利用转基因小鼠模型证实脂肪细胞特异性Zeb1上调可抑制AM促肿瘤效应，为靶向肿瘤微环境提供了新策略。

　　

乳腺癌细胞突破基底膜后与邻近脂肪细胞直接相互作用，导致肿瘤侵袭前沿的脂肪细胞发生脂解并转化为癌症相关脂肪细胞（CAAs）。研究发现乳腺癌细胞源性肾上腺髓质素（AM）通过激活cAMP/PKA/Creb1信号通路，下调转录因子Zeb1的表达，从而诱导CAAs脂解现象。相反，脂肪细胞特异性过表达Zeb1（Zeb1^adiTG）可显著减弱AM诱导的脂解表型。通过脂肪细胞特异性Zeb1敲入转基因小鼠构建的同种移植瘤模型证实，乳腺癌细胞源性AM的致瘤性作用主要依赖于脂肪细胞中Zeb1的异常表达。这些发现表明AM通过Zeb1依赖性方式促进CAAs脂质代谢重编程，对乳腺癌微环境靶向治疗具有重要临床意义。