综述：急性心肌梗死的分子发病机制、诊断与临床管理

本综述系统阐述了急性心肌梗死（AMI）的分子机制与临床管理进展，涵盖氧化应激、炎症反应、程序性细胞死亡（凋亡、坏死性凋亡、焦亡、自噬、铁死亡和铜死亡）等核心病理过程，以及表观遗传调控（DNA甲基化、非编码RNA、RNA甲基化、组蛋白修饰）的关键作用。特别关注多器官交互（心-肠、心-脑、心-肾、心-肝轴）机制，并整合人工智能（AI）、多组学生物标志物和影像学技术等前沿诊断手段。同时评述了再灌注治疗、抗血小板治疗、降脂策略的优化，以及线粒体靶向治疗、抗炎疗法、干细胞再生、基因编辑和中医药（TCM）等新兴治疗方向，为AMI的精准防治提供系统框架。

　　

分子发病机制

急性心肌梗死（AMI）的核心分子机制涉及氧化应激、线粒体功能障碍、炎症级联反应以及多种程序性细胞死亡途径的协同激活，这些过程均受到表观遗传调控机制的调节。在急性缺血阶段，氧供应中断导致线粒体电子传递链（ETC）功能受损，产生过量超氧阴离子。代谢重编程使梗死核心区和边缘区从脂肪酸氧化（FAO）转变为代偿性糖酵解，而远端心肌仍以FAO为主。这种缺血诱导的代谢变化增强糖酵解通量，导致乳酸积累和细胞内酸中毒。

再灌注治疗虽能恢复心肌血流，但从缺血到再灌注的突然转变可能引发或加剧心肌损伤，称为心肌缺血/再灌注损伤（MIRI）。再灌注期间，氧分子涌入先前缺血的组织，与缺血期间积累的琥珀酸相互作用，通过线粒体复合物I的反向电子传输（RET）产生ROS爆发。过量ROS通过脂质过氧化诱导线粒体功能障碍，同时细胞内Ca²⁺超载与ROS协同促进线粒体 permeability transition pore（mPTP）的持续开放，加剧线粒体损伤并建立ROS过度产生的恶性循环。

炎症反应在AMI中呈现动态、多阶段的演变，涉及先天性和适应性免疫细胞的复杂调节。病理过程始于斑块破裂或侵蚀触发的急性先天免疫反应激活。坏死心肌细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs），如高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、热休克蛋白（HSP）和S100A8/A9，与模式识别受体（PRRs）如Toll样受体（TLRs）、NOD样受体 pyrin domain 3（NLRP3）炎症小体和晚期糖基化终末产物受体（RAGE）相互作用，触发促炎细胞因子和趋化因子的释放，包括IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α，从而启动炎症级联并招募单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞到梗死区域。

程序性细胞死亡包括意外细胞死亡（ACD）和调节性细胞死亡（RCD）。传统的RCD包括凋亡、坏死性凋亡、焦亡和自噬性细胞死亡，而代谢性细胞死亡是新形式的RCD，包括铁死亡和铜死亡。在AMI背景下，多种RCD途径被协调激活，共同驱动心肌损伤。凋亡由内在途径（线粒体途径）和外在途径（死亡受体途径）协调。在心肌缺血或I/R期间，增加的线粒体ROS、Ca²⁺超载、酸中毒和炎症反应激活共同触发内在凋亡途径。

坏死性凋亡的核心分子机制依赖于受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）/RIPK3/混合谱系激酶 domain-like protein（MLKL）信号轴，其激活受TNFR1信号复合物调节。焦亡是一种炎症性细胞死亡形式，以gasdermin（GSDM）家族蛋白 upon inflammasome激活介导的质膜孔形成为标志。该过程可分为经典和非经典途径。

自噬性细胞死亡是由自噬过度激活触发的一种程序性细胞死亡形式。值得注意的是，自噬是自噬性细胞死亡的一个独特亚型，受Na⁺-K⁺-ATP酶调节，具有独特的形态学和生化特征。自噬性细胞死亡在AMI发展中呈现双重机制。

铁死亡是一种铁依赖性细胞死亡，由细胞膜上脂质过氧化产物的异常积累引起，可通过外源性（转运蛋白依赖）和内源性（酶调节）途径启动。外源性途径主要通过抑制膜转运蛋白如胱氨酸/谷氨酸逆向转运体（System Xc^?）或激活铁转运蛋白来启动。铜死亡是一种新型的细胞死亡形式，依赖于线粒体呼吸，主要涉及通过特定转运蛋白（如CTR1/SLC31A1）摄取和积累铜离子，随后与线粒体代谢的关键分子相互作用。

表观遗传机制，包括DNA甲基化、RNA甲基化、组蛋白修饰以及非编码RNA（ncRNAs；如microRNAs [miRNAs]和长链ncRNAs [lncRNAs]）的调节，在AMI的病理生理学中扮演关键角色。DNA甲基化主要由DNMT家族调节，通常发生在胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（CpG）二核苷酸上。这种修饰可以直接干扰特定转录因子的结合，或间接招募甲基-CpG结合蛋白（MeCPs），通过改变染色质结构和沉默基因表达作为转录抑制因子。

多器官交互机制

AMI可触发复杂的多器官交互，显著影响患者预后。AMI后，心脏泵血能力显著减弱，导致全身器官低灌注，这是其他器官损伤的关键驱动因素。此外，脑梗死和MI的共存、脑-心相互作用、肝脏通过脂质代谢重编程解决心肌能量危机的作用、交感神经和副交感神经系统的全身调节，以及泛血管疾病的多器官交互机制，都强调心肌梗死本质上是一种以多器官交互为特征的全身性疾病。

心-肠交互中，肠道作为最大的免疫器官和人体主要的微生物栖息地，通过维持屏障完整性和微生物群稳态，在全身免疫调节和远处器官功能中发挥关键作用。AMI后，心输出量的急剧下降 combined with excessive sympathetic activation导致持续肠道低灌注。这与缺血诱导的肠道菌群失调协同损害肠道屏障，最终导致肠道微生物及其代谢物的异常易位。

心-脑交互中，脑损伤和急性缺血性卒中（AIS）可诱发或加剧AMI，而AMI也可对脑组织和功能产生不利影响，从而进一步加重心脏损伤。潜在机制涉及炎症反应、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴激活、交感神经和副交感神经系统失调，以及肠道微生物群的改变。

心-肾交互机制包括血流动力学紊乱、神经内分泌激活、免疫炎症反应和细胞间通讯。除了心肾综合征的经典病因外，MI后的心肌坏死释放DAMPs并增强氧化应激。此过程可激活肾脏TLR4/NF-κB pathway，从而诱导肾小管上皮细胞的炎症和凋亡，同时升高全身IL-6和TNF-α水平。

心-肝交互中，AMI可能诱发急性心力衰竭，进而引发急性或慢性心肾综合征。与肝充血相关，此状况可能损害胆汁酸排泄，进一步加剧心肌功能障碍。另一方面，在慢性肝病患者中，胆汁酸或脂质的积累可能对心肌功能产生不利影响，从而建立恶性循环。

诊断进展

AMI诊断标准的演变已跨越一个世纪，从最初仅依赖症状评估发展到整合心电图和心脏酶检测。如今，广泛的冠状动脉介入实现了可视化诊断，而多模态成像的应用实现了全面评估。近年来，AMI分类系统的不断完善、床旁检测（POC）的广泛采用、多组学生物标志物的发现以及AI工具的快速发展，共同推动当前诊断能力进入快速、精确和无创的新阶段。

当前AMI诊断的进展正朝着更快、更精确、更少侵入性的方法转变。 high-sensitivity cardiac troponin（hs-cTnI）的床旁检测（POC）支持快速单次或连续测量，显著缩短诊断窗口。这种方法可以安全地排除低风险患者，并准确识别高风险个体。

在成像领域，一种基于cine-generated enhancement（CGE）的新型深度学习方法已被开发，仅使用标准cine cardiac magnetic resonance（cine CMR）图像即可生成与晚期钆增强（LGE）获得的图像相媲美的图像。该技术为心肌组织表征提供了一种有前景的无创替代方案。

此外，整合基因组学、蛋白质组学、代谢组学和表观基因组学的多组学技术揭示了AMI早期阶段涉及的分子调控网络，并识别了多个潜在的新型生物标志物，如肠道微生物衍生代谢物（例如TMAO）和循环miRNAs（例如miR-1、miR-499），为早期AMI检测提供了新视角。

临床管理

AMI的临床管理模式已经发生显著转变。一方面，大量高水平循证研究为标准化药物治疗方案奠定了基础。另一方面，冠状动脉血运重建技术的出现和广泛应用实现了里程碑式的治疗突破。当前研究聚焦于精准医学，努力不断优化治疗方案并细化受益人群。同时，抗炎治疗、心肌细胞再生和基因编辑等新兴策略不断拓展AMI治疗的新途径。中医药（TCM）在治疗中也展现出独特价值。这些措施共同为进一步减少心肌损伤、促进修复和改善预后提供了新希望。

在血运重建治疗中，PCI策略持续向优化发展。COMPLETE研究表明，在多支血管病变和STEMI患者中，完全血运重建与仅处理罪犯病变相比，在中位随访3年时，将心血管死亡或新发心肌梗死的风险降低了26%。

抗血小板策略方面，随着新一代DES和强效P2Y12受体拮抗剂的广泛采用，AMI患者PCI后的抗血小板策略已从标准化向个体化和精准化方法演变。主要目标是在平衡缺血和出血风险的同时，最大化临床净获益。近年来，多项大规模RCT为抗血小板治疗的降级、缩短DAPT持续时间以及选择最佳单药策略提供了有力证据。

β-受体阻滞剂用于AMI后二级预防的作用，主要建立在1980年代 landmark trials的基础上。在当前标准治疗的背景下，β-受体阻滞剂在AMI管理中的作用正受到越来越多的审视。早期的荟萃分析显示，在再灌注时代，β-受体阻滞剂未能显著降低MI患者的死亡率。

降脂治疗方面，AMI后强化降脂治疗（LLT）的临床价值已得到充分验证。LDL-C的更大降低与AMI患者CV结局的改善和全因死亡率风险的降低相关。这种效应在老年人群中也存在。FAST-MI注册研究显示，年龄≥80岁的AMI患者接受高强度他汀治疗，5年时全因死亡风险显著降低22%，明确支持年龄不应成为限制强化LLT的依据。

其他治疗策略中，针对AMI病理生理机制的多样化干预策略不断涌现。线粒体功能障碍被认为是心肌损伤的核心机制之一，已成为新的治疗焦点。基础实验研究通过线粒体移植、抗氧化剂靶向递送以及调节线粒体融合-分裂动力学，证明了心脏保护作用和减轻再灌注损伤的效果，从而促进心肌修复。

在心肌修复和再生领域，干细胞疗法以及将生物材料与细胞或生物活性因子结合的生物工程心脏贴片持续进展，在改善心脏功能、促进血管生成和减少纤维化瘢痕方面显示出前景。

中医药在AMI治疗中展现出独特的治疗价值。大规模RCT中国通心络急性心肌梗死心肌保护研究（CTS-AMI）证实，通心络胶囊作为ST段抬高型心肌梗死（STEMI）指南导向管理之外的辅助治疗，在30天和1年时显著降低STEMI患者的主要不良心脑血管事件（MACCE）。

此外，“chronotherapy”正在成为AMI精准治疗的第四维度。最近一项《Nature》研究揭示，核心昼夜节律蛋白BMAL1和缺氧诱导因子缺氧诱导因子2α（HIF2A）在缺血心肌中形成异二聚体，调节昼夜节律依赖性心肌损伤。基于这些发现，提出了“时间优化干预”策略：在夜间（生物钟低谷期）给予川陈皮素（NOB）可减小梗死面积，而在白天（高峰期）使用HIF2A激动剂vadadustat可增强射血分数并改善心脏功能，为AMI的时间优化精准治疗提供了新方向。