血清视黄醇水平与哮喘风险：来自NHANES和孟德尔随机化的证据

《Food Frontiers》：Serum Retinol Levels and Risk of Asthma: Evidence From the NHANES and Mendelian Randomization

血清视黄醇水平与成人哮喘风险的关系研究：基于NHANES数据的横断面分析及孟德尔随机化验证显示，血清视黄醇升高与哮喘风险降低显著相关（OR=0.89, 95%CI:0.74-0.99, p=0.044），MR分析进一步支持因果关联（OR=0.62, 95%CI:0.41-0.93, p=0.021），提示视黄醇可能通过抗氧化和免疫调节机制保护哮喘。

　　本研究旨在通过整合美国国家健康与营养调查（NHANES）数据和双样本孟德尔随机化（MR）分析，进一步探讨血清视黄醇水平与成人哮喘之间的潜在关系。尽管之前已有诸多研究关注血清视黄醇与哮喘之间的关联，但这些研究的结果并不一致，有的显示负相关，有的则呈现正相关，因此亟需通过更严谨的分析方法，以明确其因果关系。研究采用了一种综合性的方法，结合横断面分析和MR分析，旨在从多个角度验证血清视黄醇水平是否对哮喘的发生具有影响。

在横断面分析中，研究者利用了NHANES数据库中1999–2006年和2017–2018年的数据，共纳入10,136名符合条件的成年人。这些参与者均经过严格的筛选，排除了年龄小于20岁、哮喘状态不明确、缺乏血清视黄醇检测数据以及存在不完整协变量信息、癌症或妊娠史的个体。研究发现，血清视黄醇水平与成人哮喘呈显著负相关，即血清视黄醇浓度越高，哮喘的患病率越低，其比值比（OR）为0.89，95%置信区间为0.74–0.99，且统计学意义（p = 0.044）。这一发现表明，血清视黄醇可能在一定程度上对哮喘的发生具有保护作用。

为了进一步验证这种关系是否具有因果性，研究者采用了双样本MR方法。该方法通过利用基因变异作为工具变量（IVs），可以有效减少混杂因素的影响，从而更准确地评估暴露与结局之间的因果关系。在MR分析中，研究者使用了来自国际基因组学联合体（IEU Open GWAS）的血清视黄醇和哮喘的全基因组关联研究（GWAS）数据。具体而言，血清视黄醇的GWAS数据集包含62,991名样本，而哮喘的数据集则包括127,669名样本。研究者首先筛选出与血清视黄醇水平显著相关的基因变异，并进一步排除那些可能与哮喘或其他潜在混杂因素存在关联的变异，以确保所选工具变量的特异性。

在MR分析中，研究者采用了逆方差加权（IVW）方法作为主要分析手段。这种方法在MR研究中被广泛认可为一种高效且偏倚较小的估计因果效应的方法。通过IVW分析，研究发现遗传预测的较高血清视黄醇水平与较低的哮喘风险之间存在显著的因果关联，其OR值为0.62，95%置信区间为0.41–0.93，且p值为0.021。这表明，从遗传学角度出发，血清视黄醇的增加可能有助于降低哮喘的发病率。

为了确保分析结果的稳健性，研究者还进行了多种敏感性分析，包括MR-Egger和MR-PRESSO方法。这些分析旨在检测潜在的多效性（pleiotropy），即某些基因变异是否可能影响多个相关表型。结果显示，MR-Egger和MR-PRESSO测试均未发现显著的多效性（p > 0.05），从而支持了血清视黄醇与哮喘之间存在真实因果关系的假设。此外，研究者还进行了“逆MR”分析，以评估哮喘是否可能对血清视黄醇水平产生因果影响，但结果并未发现此类证据，进一步确认了血清视黄醇作为暴露变量的合理性。

研究还发现，某些特定亚组人群中，血清视黄醇与哮喘之间的负相关性更为显著。例如，在肥胖、离异或分居以及高血压人群中，血清视黄醇水平的升高与哮喘风险的降低呈现更明显的关联。这提示我们，血清视黄醇可能在这些具有特定病理或心理社会特征的群体中发挥更为重要的保护作用。肥胖人群常伴随慢性低度炎症，其脂肪组织会分泌如IL-6和TNF-α等促炎因子，这些因子可能加重气道炎症，而视黄醇的抗炎特性则有助于缓解此类炎症反应。同样，高血压人群通常伴有氧化应激和内皮功能障碍，而视黄醇的抗氧化作用可能在这些个体中起到关键的保护作用。此外，研究还发现，离异或分居人群的营养状况较差，这可能导致血清视黄醇水平较低，从而进一步加重哮喘的风险。

研究中还进行了限制性三次样条（RCS）分析，以探索血清视黄醇与哮喘之间的非线性关系。结果显示，在未调整模型中，血清视黄醇与哮喘之间存在非线性趋势，但在完全调整模型中，这种非线性关系消失，呈现出线性负相关。这一发现表明，最初的非线性关系可能更多地受到混杂因素的影响，而非反映真正的生物学阈值效应。因此，研究结果更支持血清视黄醇与哮喘之间存在连续剂量反应关系，即血清视黄醇水平的增加可能与哮喘风险的逐步下降相关。

此外，研究还探讨了视黄醇与哮喘之间的可能机制。视黄醇作为一种重要的抗氧化剂，能够通过调节Treg/Th17免疫平衡，发挥抗炎作用。视黄醇的活性代谢产物——视黄酸（RA）在维持肺上皮细胞的正常结构和功能方面具有关键作用，同时在过敏反应和气道炎症过程中，RA的水平可能升高以支持气道修复。动物实验表明，RA可能有助于减轻哮喘相关的气道重塑，而人类研究则发现，较高的视黄醇摄入与改善肺功能存在相关性。此外，视黄醇还可能通过调节免疫系统，影响促炎与抗炎细胞因子之间的平衡，从而降低哮喘的发病风险。

本研究的创新之处在于其采用了大样本量和全面的数据，使得研究结果具有较高的统计效力。同时，通过双样本MR方法，研究者能够更有效地排除反向因果关系和混杂因素的影响，从而为后续研究提供更坚实的理论基础。然而，研究也存在一些局限性。首先，NHANES数据依赖于自我报告，可能存在回忆偏差或报告偏差，因此未来的研究可以考虑使用更客观的生物标志物或临床记录来替代。其次，本研究中使用的基因变异数量有限，导致某些分析方法的置信区间较宽，统计学意义不显著。因此，未来需要更大规模的GWAS研究以识别更多的工具变量，从而进一步验证当前的发现。此外，研究数据主要来源于美国的多样化人群，而MR分析的数据则主要基于欧洲血统的队列，这可能在一定程度上影响研究结果的普遍适用性。因此，未来的研究应关注不同人种之间的差异，以更全面地评估血清视黄醇与哮喘之间的关系。

综上所述，本研究的结果表明，血清视黄醇水平可能与成人哮喘的患病率存在一定的负相关关系，并且在遗传学层面，较高的血清视黄醇水平可能对哮喘具有保护作用。这一发现为改善人群的维生素A营养状况以降低哮喘风险提供了理论支持，也提示了针对特定哮喘亚型的精准营养干预策略的潜在价值。然而，进一步的前瞻性研究和机制研究仍需开展，以更深入地理解血清视黄醇如何影响哮喘的发生与发展，并为哮喘的预防提供可靠的科学依据。