脂肪酸合酶介导的脂滴形成增强巨噬细胞清除金黄色葡萄球菌的机制研究

本刊推荐：为解决金黄色葡萄球菌(S. aureus)感染中巨噬细胞免疫代谢调控机制不明的问题，浙江大学团队开展了FASN介导脂滴(LDs)形成增强抗菌功能的研究。发现S. aureus通过PI3K/AKT/mTOR通路抑制蛋白酶体活性，稳定FASN蛋白，促进LDs形成并富集抗菌肽CAMP，显著提升杀菌能力。该研究为治疗S. aureus肺炎提供了新靶点。

　　

金黄色葡萄球菌作为社区获得性肺炎的重要病原体，其临床严重性和治疗挑战日益凸显。尽管巨噬细胞在宿主防御中扮演关键角色，但某些菌株仍能通过逃逸吞噬体存活。近年来，免疫代谢研究揭示细胞代谢重编程对免疫功能的调控作用，其中脂质代谢与巨噬细胞抗菌功能的关联仍待深入探索。

为系统解析巨噬细胞抗S. aureus感染的代谢机制，浙江大学吴英芳、陈志华和李文团队在《Cell Death and Disease》发表最新研究，通过体内外实验结合多组学技术，发现脂肪酸合酶(FASN)介导的脂滴形成是增强巨噬细胞杀菌功能的关键机制。

研究采用的主要技术包括：基因敲除小鼠模型(LysMCre-Fasn^f/f)、蛋白质免疫印迹(Western blot)、免疫共沉淀(Co-IP)、液相色谱-质谱联用(LC-MS/MS)、免疫荧光显微术、透射电子显微镜和脂滴分离纯化技术。临床分离的S. aureus菌株(ST15型)用于感染实验，细胞模型涵盖小鼠原代巨噬细胞(BMDM、PMs)和人单核细胞系(THP-1)。

研究结果

S. aureus刺激促进巨噬细胞脂肪酸合成通路

通过Western blot和免疫荧光检测发现，S. aureus感染后巨噬细胞内FASN蛋白水平显著上调，且呈时间剂量依赖性。感染9小时、MOI=10时效果最显著，提示脂肪酸合成通路被激活。

S. aureus通过PI3K/AKT/mTOR通路调控FASN降解

有趣的是，FASN mRNA水平在感染后反而下降。机制研究表明，S. aureus通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制蛋白酶体活性，减少FASN蛋白的泛素化降解。蛋白酶体抑制剂MG-132处理进一步证实该调控机制。

巨噬细胞杀伤S. aureus依赖FASN

采用FASN抑制剂C75处理和基因敲除巨噬细胞证明，FASN缺失显著增加细胞内细菌载量，但不影响吞噬功能。透射电镜直观显示FASN缺失巨噬细胞内细菌数量增多。

LDs在巨噬细胞抗感染应答中高度富集

BODIPY 493/503染色和油红O染色显示，S. aureus感染后巨噬细胞内脂滴数量显著增加，表明感染诱导脂代谢重编程。

FASN依赖性LD形成促进S. aureus清除

FASN抑制或敲除显著降低LDs形成。外源添加油酸(OA)促进LDs生成，并增强杀菌能力。脂滴蛋白质组学分析发现抗菌肽CAMP在LDs上富集，Western blot验证感染后CAMP蛋白水平升高。

FASN减轻肺部细菌负荷并保护宿主

髓系细胞特异性FASN敲除小鼠感染后呈现更高细菌载量、更严重炎症反应和更低存活率。组织学检查显示敲除小鼠肺部炎症细胞浸润显著增加。

结论与意义

本研究首次阐明FASN介导的脂滴形成在巨噬细胞抗S. aureus感染中的核心作用。S. aureus通过PI3K/AKT/mTOR通路抑制蛋白酶体活性，稳定FASN蛋白，促进脂滴生成，进而富集抗菌肽CAMP增强杀菌功能。该发现不仅深化了对免疫代谢的认识，还为治疗S. aureus肺炎提供了新策略——靶向FASN-脂代谢通路可能增强宿主防御能力。研究提出的脂质体载药策略有望解决抗生素耐药性问题，具有重要转化价值。