SARS-CoV-2 Delta与Omicron变异株扰乱滋养层细胞融合及合体滋养层动态：揭示胎盘易感性的新机制

本研究针对妊娠期COVID-19并发症机制不清的问题，通过探究SARS-CoV-2变异株（Delta/Omicron）对早期胎盘滋养层细胞融合（syncytialisation）及合体滋养层（STB）动态的影响，发现病毒以变异株和供体依赖的方式感染细胞，并显著增强细胞融合（Fusion Index）与合体结节（SK）释放，揭示了病毒感染可能通过扰乱胎盘屏障稳态导致妊娠不良结局的病理机制。

　　

妊娠期感染SARS-CoV-2（严重急性呼吸综合征冠状病毒2）会显著增加孕妇重症风险，并与流产、胎儿生长受限、先兆子痫等不良妊娠结局密切相关。尽管临床观察发现病毒感染可导致胎盘病理改变，如慢性组织细胞性绒毛间质炎、大量绒毛周围纤维蛋白沉积和滋养细胞坏死，但病毒对早期胎盘发育特别是滋养层细胞功能的影响机制仍不明确。尤其令人困惑的是，不同SARS-CoV-2变异株（如Delta和Omicron）在致病性及传播力上存在显著差异，这种差异是否在胎盘感染中也有所体现？病毒能否直接感染早期胎盘并干扰其关键生理过程——滋养层细胞融合与合体滋养层（Syncytiotrophoblast, STB）稳态？这些问题成为当前妊娠与病毒感染研究领域的焦点。

为了深入探索上述问题，由Manel Essaidi-Laziosi、Marie Cohen等领衔的研究团队在《Cell Death and Disease》上发表了最新研究成果。他们利用早孕期原代滋养层细胞模型和临床病毒分离株，首次系统评估了Delta与Omicron亚系（BA.1、BA.2、BA.5）对胎盘滋养层细胞的感染效率、宿主应答及细胞融合能力的影响，并通过对感染胎盘的组织病理学分析，揭示了病毒感染与合体结节（Syncytial Knots, SK）形成之间的内在联系。

本研究主要采用了以下关键技术方法：

1. 1.
   使用孕9-11周人工流产患者捐赠的早孕期胎盘组织分离原代细胞滋养层细胞（Cytotrophoblast, CTB），并在体外分化形成合体滋养层（STB）；
2. 2.
   用临床分离的SARS-CoV-2变异株（Delta, BA.1, BA.2, BA.5）以低感染复数（MOI=0.1–0.2）感染CTB与STB；
3. 3.
   通过RT-qPCR（逆转录实时定量聚合酶链反应）、免疫荧光和聚焦形成试验（Focus Forming Assay）评估病毒复制能力；
4. 4.
   采用基因表达分析（RT-qPCR）检测病毒受体（ACE2、TMPRSS2）、干扰素（IFN-α/β/λ）及相关细胞因子（IL-6、TNF-α）的表达变化；
5. 5.
   通过细胞核染色与融合指数（Fusion Index）计算量化感染对滋养层融合的影响；
6. 6.
   对三名未接种疫苗、SARS-CoV-2阳性且发生胎儿宫内死亡的孕中期（18–24周）胎盘组织进行免疫组化与H&E染色，分析合体结节形成与病毒存在的空间关系。

Permissiveness of STB to SARS-CoV-2 Delta and Omicron variants in vitro

研究人员发现，所有测试的SARS-CoV-2变异株均能在早孕期STB中复制，但复制效率存在明显的变异株差异和供体间差异。Delta变异株复制水平最高，Omicron变异株中BA.5显示较强的复制能力，而BA.1相对较低。免疫荧光染色证实病毒核衣壳蛋白存在于细胞中，聚焦试验进一步验证了感染性病毒颗粒的产生。

Assessment of the association between host factors and SARS-CoV-2 infection in STB

病毒复制水平与宿主先天免疫应答呈弱相关。III型干扰素（IFN-λ）应答比I型干扰素（IFN-α/β）更显著，但仅Delta感染引起较高水平的IFN和ISG15（干扰素刺激基因15）表达。病毒进入受体ACE2的表达与复制无关，而TMPRSS2（跨膜丝氨酸蛋白酶2）基线表达与Delta和BA.1复制呈正相关。

SARS-CoV-2 infection of CTB induces significant increase of syncytia formation compared to control cells in vitro

在CTB感染实验中，除BA.1外所有变异株均显著促进病毒复制，并伴随融合指数（Fusion Index）显著上升。Delta感染导致的融合增强最明显，且融合指数与病毒复制量呈正相关（Pearson r=0.5466, p=0.0047），说明感染直接加剧了滋养层细胞的融合过程。

SARS-CoV-2 placenta in vivo is associated with an early release of syncytial knots

对三名孕中期胎盘的病理分析显示，在病毒阳性区域（通过抗SARS-CoV-2核衣壳抗体鉴定），合体结节（SK）的数量显著高于同一胎盘中的病毒阴性区域。这些SK多位于纤维蛋白包裹的绒毛中，其出现频率远高于同孕期的参考值，提示病毒感染局部加速了STB的更新与脱落。

本研究通过体外与体内实验的共同验证，表明SARS-CoV-2（尤其是Delta变异株）感染可提高早期滋养层细胞的融合能力，并触发合体结节的过早释放，从而可能破坏胎盘屏障的完整性、干扰母胎间物质交换与免疫平衡。这一发现为解释SARS-CoV-2感染导致胎盘功能异常和妊娠并发症（如胎儿生长受限、先兆子痫和胎死宫内）提供了潜在的分子与细胞机制。研究强调了病毒变异株间的生物学差异在胎盘感染中的重要性，并为未来评估新兴病毒对妊娠早期发育的影响建立了可靠的实验模型。