综述：微生理系统作为人类暴露组计划的支柱

本综述系统阐述了微生理系统（MPS）在人类暴露组研究中的核心作用，重点探讨其如何整合多组学技术（如代谢组学、转录组学）与人工智能（AI）推动暴露-疾病机制解析，替代传统动物模型（NAM），并支持数字孪生（Digital Twins）和个性化公共卫生策略发展。

　　

摘要

人类暴露组计划（HEP）旨在解析环境暴露对健康的终身影响，弥补基因组研究的局限性。微生理系统（MPS）——包括源自人类干细胞的类器官和器官芯片——通过模拟人体组织结构和功能，为在可控条件下直接研究暴露-响应关系提供了可能。本综述概述了MPS如何通过连接流行病学观察与机制生物学成为暴露组研究的基础，并讨论了其在污染物毒性评估、生物标志物发现及伦理治理等方面的应用。

1. 引言

暴露组（Exposome）指个体从胚胎期开始终身环境暴露的总和，是健康与疾病的关键动态决定因素。传统动物模型存在伦理、物种差异及预测性不足等问题，而MPS作为FDA提出的新方法（NAM）之一，通过生物工程化体外模型重现人体生理，为暴露科学研究提供更准确、伦理可接受的工具。结合多组学与暴露分析，MPS有望推动人类暴露组计划的实现。

2. MPS的演进与能力

MPS技术在过去十年快速发展，从微流体动态系统到静态类器官、共培养模型和生物打印组织。单器官MPS已实现血管化、免疫兼容和传感器集成，多器官系统可整合多达4-12个组织，但仍面临全身生理模拟的挑战。国际MPS协会（iMPSS）和MPS世界峰会的成立促进了标准化与跨部门合作。技术进步包括高内涵成像、组学整合和AI辅助解读，支持数字MPS孪生模型的发展。

3. MPS在暴露科学中的应用

MPS被广泛用于模拟环境因子（如空气污染物、食品添加剂、内分泌干扰物和纳米材料）的生物学效应。例如，肺芯片模拟呼吸力学研究吸入暴露，肠-肝芯片评估口服暴露与代谢。神经发育毒性研究中，脑类器官和血脑屏障（BBB）MPS揭示了农药与重金属暴露对屏障功能和突触信号的损害。结合组学技术（如非靶向代谢组学），MPS可识别损伤通路、生物标志物及毒性机制，推动暴露科学从观察到机制解析。

4. MPS与人类暴露组计划

MPS是HEP的核心实验平台，通过整合生物监测、多组学和AI，验证暴露生物标志物并解析因果机制。个体特异性反应可通过诱导多能干细胞（iPSC）衍生的MPS模型（如心肌细胞暴露于电子烟提取物）模拟差异易感性。数字孪生模型进一步支持暴露情景模拟和人群风险预测，减少动物实验依赖。

5. 验证、认定与质量保证

MPS的可靠性需通过验证（可靠性证明）与认定（适用性评估）确保。良好细胞培养实践（GCCP 2.0）为细胞与组织培养提供标准化框架，电子验证（e-validation）通过AI动态评估性能，而良好体外报告标准（GIVReSt）提升研究透明度和可重复性。这些框架共同支持MPS在监管毒理学中的接受度。

6. 挑战与解决方案

MPS面临标准化不足、通量低、成本高及技术复杂性等挑战。解决方案包括模块化设计、自动化、AI分析及适用域（CoU）框架定义。国际协作（如CAAT和iMPSS）通过参考模型、开源协议和监管协调推动技术转化。

7. 实施路径：从NAM到公共卫生

MPS需整合至证据决策（EtD）框架以指导政策。IMPACT项目（整合微生理平台与计算工具）通过用例管道推动HEP落地，而暴露组月球探测器论坛（Exposome Moonshot Forum）促进多部门合作。全球倡议（如IHEN和EIRENE）支持暴露组研究基础设施发展。

8. 伦理基础

MPS与暴露组研究涉及生物伦理（如供体权利、构建体道德地位）、暴露伦理（数据主权、环境正义）和监管风险伦理（不确定性决策）。动态同意、社区参与和伦理验证（ethics of validation）是核心原则，确保技术发展符合社会问责与公平性。

9. 战略展望与剩余障碍

MPS标志着毒理学向人类生物学与系统分析范式的转变。未来需投资跨学科研究、适应监管框架、建设公共-私营伙伴关系，以实现暴露组科学的预测性与预防性潜力。剩余挑战包括技术复杂性、标准化、验证范式转变、监管信任及全球可及性，需通过开放资源、国际合作和伦理治理共同应对。