综述：纳米颗粒驱动的活性氧疗法：骨肉瘤治疗的新前沿

本综述系统探讨了纳米颗粒（NPs）通过上调活性氧（ROS）以靶向治疗骨肉瘤（OS）的最新进展。文章详细分类了基于不同作用机制（如产生•O2?、H2O2、1O2、•OH及清除抗氧化剂）的纳米平台，并讨论了其在克服传统化疗耐药性、缺氧微环境及提升治疗特异性方面的潜力，为开发下一代骨肉瘤纳米疗法提供了重要理论框架和方向指引。

　　

引言

骨肉瘤（Osteosarcoma, OS）是一种常见的原发性恶性骨肿瘤，多发于青少年和老年人，具有复发率高和易转移的特点。尽管手术联合辅助化疗已显著提升患者生存率，但化疗耐药性和全身毒性仍是临床面临的主要挑战。近年来，活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）疗法因其能够利用OS细胞固有的高ROS水平诱导选择性细胞死亡而受到广泛关注。

ROS在骨肉瘤治疗中的作用

ROS包括超氧阴离子（•O₂^?）、过氧化氢（H₂O₂）、单线态氧（¹O₂）和羟基自由基（•OH）等，在细胞信号传导和氧化应激中扮演双重角色。OS细胞由于瓦博格效应（Warburg effect）、p53基因缺失及肿瘤缺氧等原因，其ROS水平（0.1–1 mM）显著高于正常骨细胞，这使得它们对进一步的ROS上调更为敏感。然而，OS细胞通过激活抗氧化防御系统（如谷胱甘肽GSH）来抵抗ROS介导的杀伤作用，因此需要开发能够高效产生ROS并克服抗氧化屏障的策略。

纳米颗粒的优势与分类

纳米颗粒凭借其尺寸效应（1–100 nm）、高负载能力、表面可修饰性及靶向递送特性，成为ROS疗法的理想载体。它们能够响应肿瘤微环境中的内部刺激（如pH、酶、氧化还原梯度）或外部刺激（如光、超声、微波），实现可控的药物释放和ROS生成。本综述将ROS上调纳米颗粒分为以下几类：

•O₂^?诱导纳米颗粒

主要包括含硒纳米颗粒（如Se掺杂羟基磷灰石Se-HA）、I型光敏剂（如半导体聚合物纳米颗粒）、纳米酶（如锰单原子纳米酶Mn-SANs）和载药纳米颗粒（如负载阿霉素Dox的纳米系统）。这些颗粒通过电子转移机制还原氧气或分解H₂O₂生成•O₂^?，进而引发细胞凋亡和自噬。

H₂O₂诱导纳米颗粒

通过纳米催化剂（如葡萄糖氧化酶GOx负载的纳米颗粒）和金属过氧化物纳米颗粒（如CaO₂、ZnO₂）实现。前者通过酶促反应消耗葡萄糖或乳酸产生H₂O₂，后者则在酸性环境中水解释放H₂O₂和金属离子，增强氧化应激。

¹O₂诱导纳米颗粒

主要为II型光敏剂、声敏剂和微波敏剂（如MXene负载的RhRu合金纳米簇、铁卟啉金属有机框架MFePCN）。它们在光、超声或微波激发下通过能量转移激活氧气生成¹O₂，具有高反应性和细胞毒性。

•OH诱导纳米颗粒

依赖芬顿或类芬顿反应（Fenton/Fenton-like reactions），由过渡金属离子（如Fe²⁺/Fe³⁺、Cu⁺/Cu²⁺）催化H₂O₂分解产生•OH。此外，部分I型光敏剂可通过水分解直接生成•OH，克服肿瘤缺氧限制。

抗氧化剂清除纳米颗粒

通过氧化谷胱甘肽（GSH）或抑制其合成，间接提升ROS水平。例如，含铁、铜、硒的纳米颗粒可氧化GSH为GSSG，同时激活芬顿反应，形成自我维持的ROS生成循环。

多ROS生成纳米复合物

整合多种机制（如SeNPs的SOD样活性和Fe³⁺的芬顿反应），同时产生•O₂^?、H₂O₂和•OH，通过协同效应显著增强氧化应激，克服单ROS治疗的局限性。

挑战与展望

尽管ROS上调纳米颗粒在OS治疗中展现出巨大潜力，但仍面临靶向效率、肿瘤缺氧、遗传异质性及长期毒性等挑战。未来研究应聚焦于开发智能响应型纳米平台，结合化疗、免疫治疗、基因治疗和气体治疗等多模式策略，并探索其在骨再生中的双重功能（如通过调控BMP和Wnt/β-catenin通路促进成骨）。将纳米颗粒嵌入骨支架材料可实现局部治疗与组织修复一体化，为临床转化提供新路径。