白脂素（Asprosin）调控肝脏脂质生成的新机制及其与肝脂肪变性的关联研究

本刊推荐：为解决代谢相关脂肪性肝病（MASLD）中肝脏脂质代谢紊乱的机制问题，研究人员开展了白脂素（Asprosin）调控肝脏脂质合成与氧化的主题研究。结果表明，Asprosin在体外和早期肥胖模型中通过抑制ACC、FAS等脂生成酶并促进CPT1、ACOX等氧化酶活性，减少肝脏脂质积累；但在长期高脂饮食诱导的肥胖中，其保护作用丧失。血清Asprosin水平与人类肝脂肪变性严重程度（CAP值）呈正相关，提示其可作为肝脂肪变性的潜在生物标志物。该研究为MASLD的机制研究和靶点干预提供了新视角。

　　

代谢相关脂肪性肝病（MASLD，原称非酒精性脂肪性肝病NAFLD）是全球范围内最常见的慢性肝病之一，其疾病谱从单纯的肝脂肪变性可进展为代谢相关脂肪性肝炎（MASH）、肝纤维化甚至肝硬化和肝癌。MASLD与肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病等代谢综合征组分密切相关，已成为全球公共卫生的重大挑战。肝脏脂质代谢紊乱是MASLD的核心病理生理改变，其中脂肪生成（de novo lipogenesis, DNL）异常增强和脂肪酸氧化障碍是导致脂质堆积的关键环节。近年来，脂肪组织分泌的脂肪因子在代谢调控中的作用备受关注，而新发现的脂肪因子白脂素（Asprosin）因其在调节肝糖异生和食欲中的重要作用，成为代谢研究的新焦点。然而，Asprosin是否以及如何参与肝脏脂质代谢的调控，特别是在MASLD发生发展中的作用，尚不明确。

为探究Asprosin在肝脏脂质代谢中的作用及其与肝脂肪变性的关系，Joshua Acevedo等研究人员在《Journal of Lipid Research》上发表了一项综合性研究，通过体外细胞实验、动物模型和人类横断面研究，系统阐述了Asprosin调控脂质代谢的分子机制及其临床意义。

研究人员主要运用了几项关键技术：首先，利用原代肝细胞培养体系，通过MTT法检测细胞活性，并采用BODIPY染色评估脂质积累；其次，建立饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型，分别进行8周和12周的高脂高蔗糖饮食（HFHSD）干预，并给予重组Asprosin处理；第三，通过Seahorse细胞能量代谢分析系统检测线粒体耗氧率（OCR）和脂肪酸氧化能力；第四，采用蛋白质免疫印迹（Western Blot）和实时定量PCR（qPCR）分析脂代谢关键酶和转录因子的表达与活性；最后，在314名人类受试者中通过瞬时弹性成像（FibroScan）检测肝脏受控衰减参数（CAP）和硬度（kPa），并采用ELISA法测定血清Asprosin水平。

研究结果部分，作者通过多个实验逐步揭示了Asprosin的作用：

Asprosin减少肝细胞脂肪酸合成能力，同时促进脂肪酸氧化和线粒体活性

在原代肝细胞中，Asprosin处理（最高30 nM）未显示细胞毒性，但显著降低了胰岛素诱导的脂生成基因Acc和Fasn的mRNA和蛋白表达（如30 nM Asprosin使ACC和FAS蛋白分别降低92%和68%），同时增加了脂肪酸氧化酶CPT1和ACOX1的蛋白水平。Seahorse分析表明，20 nM和30 nM Asprosin处理增强了线粒体最大呼吸能力和储备能力，MitoTracker染色显示线粒体膜电位升高28%。燃料灵活性测试提示Asprosin促进了葡萄糖氧化途径以维持能量需求。

Asprosin在体外肝脂肪变性模型中诱导脂肪酸代谢变化并减少脂质积累

在棕榈酸诱导的肝细胞脂肪变性模型中，Asprosin处理保留了其对Acc、Fasn和Mlxipl（ChREBP）基因表达的抑制效应，并降低了转录因子SREBP1的活性（30 nM处理降低72%）。Western Blot显示Asprosin减少了核SREBP1蛋白和ACC含量，增加了p-ACC和p-AMPK水平，表明脂生成受抑而氧化增强。Seahorse检测证实Asprosin部分逆转了棕榈酸引起的线粒体功能损伤，并增强了外源性和内源性脂肪酸氧化能力。BODIPY染色显示Asprosin（30 nM）显著减少了脂质积累。

Asprosin仅在饮食诱导肥胖早期改善体重和体成分作用

在DIO小鼠模型中，8周HFHS饮食后给予Asprosin治疗可抑制体重增长和体脂增加，降低呼吸商（RER）表明脂肪酸氧化增强；但12周饮食干预后，Asprosin的改善效应消失，提示长期肥胖可能导致Asprosin作用抵抗。

Asprosin对DIO小鼠葡萄糖代谢、脂质积累和炎症标志物的时间依赖性效应

8周干预时，Asprosin改善了DIO小鼠的葡萄糖耐受性和空腹血糖，降低了肝脏甘油三酯积累和脂肪变性比例，并阻止了AST升高和AMPK减少；但12周时这些保护作用均丧失。Western Blot分析显示，8周时Asprosin降低了肝脏ACC蛋白，增加了CPT1和OXPHOS复合体II、V的丰度；但12周时仅ACC上调被抑制，而FAS和炎症相关蛋白（TLR4、NFκB）未见改善。血清Asprosin水平在DIO小鼠中随干预时间延长而升高，提示其与代谢紊乱程度相关。

血清Asprosin水平与人类肝脂肪变性患病率和严重程度相关

在314名受试者中，血清Asprosin水平与CAP值、内脏脂肪面积（VFA）呈正相关。按CAP分级的脂肪变性严重程度（S0-S3）分析显示，S2和S3组Asprosin水平显著高于S0组。Asprosin高水平四分位数组的个体具有更高的BMI、腰围、甘油三酯、血糖和肝酶水平，且脂肪变性程度更重（OR=4.633）。表明循环Asprosin水平可反映肝脂肪变性严重程度。

综上所述，本研究揭示了Asprosin在生理条件下通过抑制SREBP1介导的脂生成、增强AMPK/ACC磷酸化和脂肪酸氧化，发挥抗肝脂肪变性作用；但在长期肥胖状态下，由于高循环Asprosin水平及其可能引发的信号通路抵抗，其保护效应丧失。人类研究中Asprosin与肝脂肪变性严重程度的正相关关系，提示其可作为MASLD进展的潜在生物标志物。该研究不仅深化了对Asprosin生物学功能的理解，也为MASLD的机制研究和靶向干预提供了新的思路。