RP-2119的发现：一种高效选择性口服生物可利用性Polθ ATP酶抑制剂及其在合成致死治疗中的突破

为解决同源重组（HR）缺陷型癌症治疗难题，Repare Therapeutics团队开展DNA聚合酶θ（Polθ）ATP酶抑制剂研究，发现高选择性口服抑制剂RP-2119。该化合物在HR缺陷细胞系及PDX模型中与奥拉帕利（olaparib）协同增效，且未加剧血液毒性，为BRCA突变肿瘤治疗提供新策略。

　　

在癌症治疗领域，同源重组（Homologous Recombination, HR）缺陷型肿瘤——特别是携带BRCA1或BRCA2基因突变的肿瘤——长期以来依赖PARP抑制剂（如奥拉帕利）进行靶向治疗。然而，耐药性问题日益突出，亟需开发新型治疗策略。DNA聚合酶θ（Polymerase Theta, Polθ）作为微同源介导末端连接（Microhomology-Mediated End Joining, MMEJ）通路中的关键酶，在HR缺陷细胞中承担起DNA双链断裂修复的重任。研究表明，抑制Polθ可与PARP抑制剂产生合成致死效应，这使其成为极具潜力的抗癌靶点。

近日发表于《Journal of Medicinal Chemistry》的研究报道了新型Polθ ATP酶抑制剂RP-2119的发现与临床前开发。该研究团队通过高通量ATP酶筛选结合冷冻电镜（cryo-EM）结构解析，揭示了抑制剂结合位点，进而通过构效关系优化获得了兼具高选择性、强效性和口服生物利用度的候选化合物RP-2119。

研究采用的主要技术包括：基于高通量筛选的ATP酶活性检测；单颗粒冷冻电镜技术解析Polθ-抑制剂复合物结构；体外细胞实验评估化合物在HR缺陷肿瘤细胞系中的活性；患者来源异种移植（PDX）模型及细胞系衍生异种移植（CDX）模型验证体内药效与协同作用。

研究结果：

一、抑制剂结合模式的发现与优化

通过冷冻电镜结构分析，研究团队发现RP-2119结合于Polθ的ATP酶结构域，明确了关键相互作用残基，为后续分子优化提供了结构基础。

二、RP-2119的体外活性与选择性

在BRCA1/2突变等多种HR缺陷细胞系中，RP-2119表现出纳摩尔级别的抑制活性，且对其他DNA聚合酶及ATP酶家族成员具有高选择性。

三、体内药效与协同作用研究

在HR缺陷的卵巢癌、乳腺癌等小鼠模型中，RP-2119单药虽未显着抑制肿瘤生长，但与奥拉帕利联用后显著增强抗肿瘤效果，且未加重后者的血液学毒性。

四、ADME（吸收、分布、代谢、排泄）特性评估

RP-2119展示出良好的口服生物利用度、适中的半衰期及低清除率，符合临床前候选化合物标准。

研究结论与讨论：

本研究表明，RP-2119作为首款具有口服生物利用度的Polθ ATP酶抑制剂，通过特异性抑制MMEJ修复通路，在与PARP抑制剂的联用中展现出强效协同作用。这一策略不仅为HR缺陷型肿瘤提供了新的治疗方向，更规避了传统化疗与靶向治疗中的毒性叠加风险。该研究的突破性在于将结构生物学与药物化学深度融合，实现了从靶点验证到候选化合物转化的高效推进，为Polθ抑制剂的临床开发奠定坚实基础。

作者团队包括Philippe Mochirian、Robert Papp、Marie-Claude Mathieu等，均来自Repare Therapeutics（加拿大蒙特利尔）。研究彰显了工业界与学术界在靶向治疗创新中的协同潜力。