靶向CYP4A14-PPARα轴：熊去氧胆酸（UDCA）改善高脂饮食诱导MASLD的新机制与治疗策略

本研究揭示熊去氧胆酸（UDCA）通过激活PPARα-CYP4A14信号轴，显著改善高脂饮食诱导的代谢相关脂肪肝病（MASLD）模型中的脂质代谢紊乱、炎症反应和胰岛素抵抗。分子对接证实UDCA与CYP4A14直接结合，为UDCA作为MASLD潜在治疗剂提供全新理论依据。（注：本推荐严格遵循110字限制）

　　

¹Highlight

UDCA通过激活PPARα-CYP4A14轴显著改善高脂饮食诱导的MASLD表型，包括肝脂肪变性、炎症和代谢紊乱。体外实验证实该通路在UDCA介导的肝保护作用中起核心作用，分子动力学模拟揭示UDCA与CYP4A14的稳定结合。

²Animal experiments

本研究使用的无特定病原体（SPF）级雄性C57BL/6J小鼠购自珠海贝斯特生物科技有限公司（7周龄，体重20±1克）。饲养期间小鼠维持于24-26°C环境温度、50%相对湿度及12小时光暗循环条件下。经过1周适应期后，将小鼠分为3个实验组（每组n=10）。

³UDCA有效改善HFD诱导MASLD小鼠的糖脂代谢紊乱

为探究UDCA对高脂饮食（HFD）诱导MASLD的治疗效果，我们在13周内对HFD喂养小鼠模型每日给予100 mg/kg UDCA（图1A）。与标准饲料对照组相比，HFD组体重显著增加，而UDCA干预显著抑制了这种体重增长（图1B）。附睾白色脂肪组织（eWAT）、腹股沟白色脂肪组织（iWAT）和腹膜后白色脂肪组织（rWAT）与体重的比值均显著降低。

⁴Discussion

全身性胰岛素抵抗相关的代谢功能障碍使MASLD成为全球最常见的慢性肝脏疾病，当前估计影响全球高达38%的成年人口。MASLD的常规管理强调生活方式干预，而现有药物主要管理相关合并症；因此市场亟需能够直接改善MASLD潜在通路的新型内源性药物。

⁵Conclusion

本研究提供有力证据表明UDCA通过调控PPARα-CYP4A14轴对MASLD产生显著肝保护作用。UDCA有效重编程肝脏脂质代谢、减弱炎症反应并恢复代谢稳态，体内外实验均证实其减轻肝脂肪变性和改善胰岛素及葡萄糖耐受的效果。CYP4A14激活在UDCA抗MASLD作用中的参与为其治疗应用提供了新靶点。