一种考虑低密度脂蛋白（LDL）毒性效应的早期动脉粥样硬化斑块形成双相模型

《Mathematical Biosciences》：A two-phase model of early atherosclerotic plaque development with LDL toxicity effects

动脉粥样硬化早期斑块发展采用自由边界双相模型研究，探讨LDL毒性、MCP-1与oxLDL对泡沫细胞形成及死亡阈值的影响，发现胆固醇毒性导致斑块生长速率先升后降，死亡阈值升高加速生长。

　　动脉粥样硬化是一种慢性炎症性心血管疾病，其特征是动脉壁内脂肪斑块的积累。这种疾病在早期阶段主要表现为炎症组织的形成，其中主要由巨噬细胞和泡沫细胞构成。研究者们普遍认为，低密度脂蛋白（LDL）的毒性作用在斑块发展过程中起着关键作用。特别是，氧化低密度脂蛋白（oxLDL）在巨噬细胞摄取后会引发细胞内胆固醇的积累，而当这种积累达到一定阈值时，会对泡沫细胞造成毒性，从而导致细胞死亡。这种毒性作用对斑块的发展具有重要影响，可能减缓其生长速度，并在一定程度上促进斑块的稳定性。

在动脉粥样硬化的早期阶段，斑块的形成通常始于内膜层（动脉壁的内层）中大量脂质载荷的泡沫细胞。这些泡沫细胞来源于血液中的单核细胞，单核细胞通过吞噬作用摄入内膜中的oxLDL。oxLDL在细胞内被自由氧自由基（如超氧离子）修饰，进而成为具有毒性的物质。这些氧化后的LDL会刺激内皮细胞分泌单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），这种细胞因子在单核细胞的募集过程中起着重要作用。同时，内皮细胞还会表达白细胞粘附分子，如血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）和内皮细胞粘附分子（ICAM-1），这些分子有助于单核细胞附着在内皮细胞表面。单核细胞在趋化因子和细胞因子的作用下进入内膜，并在内膜中分化为巨噬细胞。随后，巨噬细胞会摄入oxLDL，导致其转变为大而富含脂质的泡沫细胞。这些泡沫细胞和巨噬细胞共同构成了动脉粥样硬化的早期斑块。

在这一过程中，细胞内胆固醇的积累是关键因素之一。LDL颗粒由蛋白质骨架（如载脂蛋白B）组成，携带胆固醇、甘油三酯和其他脂质。在正常情况下，LDL中的胆固醇占循环胆固醇的约80%。然而，当巨噬细胞摄入oxLDL时，它们会剥离胆固醇并将其储存为酯化或非酯化的形式。这种胆固醇的积累会进入细胞内，超出细胞的处理能力后，会导致内质网（ER）应激，从而诱发细胞凋亡或其他形式的细胞死亡。因此，细胞内胆固醇的过度积累对炎症细胞（如泡沫细胞）具有毒性作用，最终导致细胞死亡。这一过程在体外实验中已有相关证据支持，例如利用桑葚提取物研究LDL氧化和泡沫细胞形成的实验表明，当巨噬细胞摄入较低水平的oxLDL时，它们会转变为泡沫细胞，但当摄入大量oxLDL时，它们的处理能力下降，最终导致细胞死亡。

基于这些发现，研究者们提出了一个关键的阈值概念，即当细胞内oxLDL胆固醇浓度超过一定水平时，炎症细胞开始死亡。这些死亡的泡沫细胞会释放细胞内的胆固醇和其他细胞碎片，进一步影响斑块的组成和动态。为了更深入地理解这些机制，一些研究采用多相混合理论来建模组织生长，这种方法提供了一个连续的框架，可以纳入体积排斥效应和组织成分之间的机械相互作用。因此，动脉粥样硬化斑块的发展也可以通过多相混合理论进行建模，因为体积排斥效应和组织成分之间的机械相互作用被认为是其发展过程中的关键因素。

在这一背景下，Ahmed等人提出了一种自由边界多相模型，用于研究受损巨噬细胞抗炎行为对斑块结构和生长的影响。此外，他们还扩展了该模型，以纳入高密度脂蛋白（HDL）对斑块发展的作用。受这些研究的启发，本文提出了一种早期动脉粥样硬化斑块发展的双相模型，其特点是具有自由斑块边界。该模型的重点在于研究细胞内胆固醇诱导的毒性作用对斑块发展的影响，特别是关注细胞因子（如MCP-1）在单核细胞募集和泡沫细胞形成中的作用。

为了构建这一模型，我们假设动脉粥样硬化斑块是由炎症细胞和非炎症组织组成的双相材料。基于混合理论，我们建立了相应的数学模型，并采用数值方法进行求解。在求解过程中，首先通过某种变换将移动的域映射到固定的域上，如附录A所述。这种变换使得我们能够处理非线性系统，其中包含抛物型偏微分方程和椭圆型方程。为了求解这些方程，我们采用显式的有限差分方法，满足CFL条件。这种方法能够有效地模拟斑块的发展过程，并分析其中的细胞和生化机制。

通过数值模拟，我们系统地分析了氧化LDL胆固醇浓度、细胞内胆固醇浓度、炎症相（泡沫细胞+巨噬细胞）的体积、促进巨噬细胞迁移的细胞因子浓度以及斑块宽度随时间的变化等。首先，我们设定了感兴趣的参数值，随后进行了数值模拟。这些模拟结果不仅帮助我们理解斑块的动态变化，还揭示了不同因素对斑块生长速度的影响。例如，我们发现，当毒性阈值提高时，炎症细胞的体积分数会增加，从而加速斑块的生长。此外，细胞因子的流动参数对斑块的生长也有显著影响，较高的细胞因子流动会促进斑块的生长，而较高的oxLDL流动则会减缓其生长速度。

在比较研究结果与现有实验研究时，我们尝试将本研究的特定结果与Takahashi等人和Stangeby及Ethier的研究进行对比。在Stangeby和Ethier的研究中，利用体外实验数据计算了在高血压条件下的动脉壁内LDL浓度，这些数据来自对兔胸主动脉的实验。因此，我们从Stangeby等人的研究中获取了动脉内膜中的LDL浓度信息。这些实验结果与本研究的模拟结果在一定程度上具有相似性，表明我们的模型能够有效捕捉到斑块发展的关键特征。

此外，我们还探讨了本研究结果与现有斑块模型的定性一致性。在现有模型中，通常关注的是斑块的形成和稳定，而本文则更深入地研究了细胞内胆固醇诱导的毒性作用对斑块发展的影响。我们发现，这种毒性作用不仅影响斑块的生长速度，还可能促进斑块的稳定性。因此，我们的模型为理解早期动脉粥样硬化斑块的形成和发展提供了新的视角。

本研究的结论表明，细胞内胆固醇诱导的毒性作用在早期动脉粥样硬化斑块的发展中起着关键作用。通过构建双相模型，我们能够更全面地分析斑块的组成和动态变化，特别是在炎症细胞和非炎症组织之间的相互作用。同时，我们发现，细胞因子和oxLDL在斑块发展过程中扮演着重要角色，它们的流动和浓度变化直接影响斑块的生长速度和稳定性。这些发现不仅有助于理解动脉粥样硬化的发病机制，还为未来的治疗策略提供了理论支持。

在研究过程中，我们还注意到，尽管在文献中关于巨噬细胞和泡沫细胞死亡的证据并不广泛，但一些研究已经描述了可能的机制。这些机制表明，细胞内胆固醇的过度积累会导致细胞死亡，从而影响斑块的组成和动态。因此，我们的模型不仅关注斑块的形成，还考虑了细胞死亡对斑块发展的影响。通过这种全面的分析，我们希望能够为动脉粥样硬化的研究提供新的思路和方法。

本研究的作者贡献说明显示，Abdush Salam Pramanik负责撰写初稿、验证、软件开发、方法论、研究、资金获取和形式分析。Bibaswan Dey负责撰写审阅与编辑、监督、项目管理、方法论、研究、资金获取、形式分析和概念化。G.P. Raja Sekhar负责撰写审阅与编辑、监督、资源提供和概念化。此外，作者声明他们没有利益冲突，如果还有其他作者，他们也声明没有已知的利益冲突。

最后，我们对本研究进行了总结，并对未来的研究方向提出了建议。通过构建双相模型，我们能够更深入地研究斑块的发展机制，特别是关注细胞内胆固醇诱导的毒性作用对斑块形成的影响。同时，我们发现，细胞因子和oxLDL在斑块发展过程中扮演着重要角色，它们的流动和浓度变化直接影响斑块的生长速度和稳定性。这些发现不仅有助于理解动脉粥样硬化的发病机制，还为未来的治疗策略提供了理论支持。因此，我们的研究为动脉粥样硬化的研究提供了新的视角，并为相关领域的进一步探索奠定了基础。