综述：性别在健康与疾病中的差异：性别特异性肠道菌群的系统综述及其对微生物致病机制的潜在影响

本综述系统评述了性别作为关键生物学变量对肠道菌群（Gut Microbiota）的影响，揭示了雌性通常具有更高的α多样性及阿克曼菌（Akkermansia）、双歧杆菌（Bifidobacterium）丰度，而雄性则呈现普雷沃菌（Prevotella）、埃希氏菌（Escherichia）优势。强调了性激素、身体成分（BMI）及生活方式通过多组学（如16S rRNA、宏基因组学）研究的重要性，为疾病易感性与微生物靶向治疗提供新视角。

　　

Abstract

Background

肠道菌群（Gut Microbiota）是一个受多种生理和环境因素影响的复杂生态系统，其在健康与疾病中的作用日益受到关注。新兴证据表明，性别差异——特别是由性激素和生理变异介导的——显著影响肠道微生物组的组成和多样性。本系统综述旨在评估和综合当前关于人类和动物研究中性别相关肠道菌群变异的知识。

Methods

我们对24项符合条件的研究进行了系统综述，这些研究从初始的13,205篇文章中筛选而出，聚焦于健康人群以及基于下一代测序（NGS）的人类和动物模型微生物群分析。

Results

结果揭示了微生物多样性和分类群丰度存在性别特异性差异；然而，这些发现的一致性和显著性在各研究间存在差异。雌性通常表现出较高水平的阿克曼菌（Akkermansia）和双歧杆菌（Bifidobacterium），而雄性则显示普雷沃菌（Prevotella）和大肠杆菌（Escherichia）水平增加。这些发现表明，性别可能是一个促成但未必主导的生物变量，塑造了包括小鼠、猪、鹿和人类在内的多种物种的微生物组结构，并突出了激素波动、身体成分和生活方式因素对肠道微生物生态系统的影响。

Conclusion

我们的发现强调了在微生物组研究中将性别视为关键生物变量的重要性，及其对疾病易感性、治疗干预和微生物致病机制中微生物组靶向策略的潜在影响。此外，来自人类研究的证据仍然有限，特别是那些使用16S rRNA基因测序的研究，可能缺乏检测菌株水平或功能差异的分辨率。整合多组学方法，如宏基因组学（metagenomics）、宏转录组学（metatranscriptomics）和代谢组学（metabolomics），可能为性别依赖性微生物动力学提供更深入的见解。然而，这些影响在很大程度上仍是关联性的，需要在未来研究中进行机制验证。

Introduction

多种微生物栖息在人体不同区域，包括皮肤、口腔和阴道，其中大多数存在于肠道。“肠道菌群”一词描述了位于胃肠道（GI）的所有微生物，主要包括细菌以及一些病毒和真菌。据估计，大约有1,000至1,150种细菌可以在人类结肠中繁衍生息，每个人至少携带160种。肠道菌群还作为一个独特的内分泌器官，通过产生、调节和代谢多种激素和类激素化合物，如血清素、多巴胺和短链脂肪酸，有助于维持能量平衡，并通过与宿主的持续分子相互作用激活宿主的免疫系统。涉及人类和无菌小鼠（GF）的研究已证明肠道菌群在改善健康结果方面的功能意义。

由于肠道菌群在维持宿主稳态方面起着至关重要的作用，并有助于免疫和代谢功能，该菌群的任何破坏（失调）不仅与胃肠道疾病有关，还与其他疾病有关，包括癌症、代谢紊乱、过敏和免疫系统问题。测序技术的最新进展导致关于肠道菌群的数据显著增加。各种因素，如饮食、种族、年龄、抗生素使用、压力、心理状况、母亲健康、分娩方式、环境影响和身体活动，都可能影响肠道菌群的组成。由于肠道微生物组在排泄和循环中发挥作用，性激素与肠道微生物组相互作用的概念是一个发展中的研究领域。

除了这些因素外，在人类和动物身上进行的研究讨论了性别作为肠道菌群变异性的主要贡献者的重要性。性别在人类结肠中不同菌株肠道菌群百分比中的作用仍然是一个讨论的话题。2011年，Aguirre等人对10名来自澳大利亚的健康个体（5名男性和5名女性）进行的一项研究发现，男性结肠黏膜相关的普拉氏梭菌（F. prausnitzii）水平高于女性。Davis等人进行的一项研究表明，雄性和雌性小鼠的微生物群组成不同。一项调查发现，将雄性小鼠的粪便微生物群移植到雌性小鼠体内会导致雌性小鼠的睾酮水平升高。总的来说，这些发现说明了雌激素和睾酮对微生物生态系统的影响。事实上，这些激素似乎可能是这些改变的原因，因为暴露于女性人类粪便悬浮液的无菌（GF）小鼠表现出与动物性别相关的微生物物种聚类。此外，总体体脂含量似乎影响微生物群组成，从而加剧了性别相关的差异。

然而，关于性别如何影响人类和实验动物肠道菌群的理解仍然有限，而对其背后机制的了解甚至更少。因此，在设计微生物群研究和分析发现时，应考虑这些因素；然而，尽管其具有相关性，研究人员常常忽视这一方面。为了支持这一点，我们在本综述中汇编了关于人类和不同动物在其生命周期中肠道菌群性别依赖性差异的现有知识。我们研究了发育阶段和外部因素（如饮食、年龄和地理位置）如何与性别相关，并特别旨在评估性激素的影响。

本综述的目标是比较人类和动物研究中雄性和雌性微生物群相关的差异，并评估可能影响微生物多样性的潜在因素和性激素，这些可能是观察到的与性别差异相关的变异的内在原因。本系统综述旨在评估关于人类和动物受试者中性激素与微生物组成和多样性之间关系的现有研究。

Section snippets

Methods

本系统综述遵循系统综述和Meta分析优先报告项目（PRISMA）声明的指南进行。

Literature search

通过使用Scopus（3272）、PubMed（4520）和Google Scholar（5413）等数据库搜索，共检索到13205篇文章。经过初步审查以识别重复和研究综述后，检索到11961篇文章。随后，经过全文识别、排除不健康人群研究以及不符合纳入标准的研究，剩下135篇文章，至今已排除13067篇文章。在第二轮资格筛选中，对这100篇文章进行了审查。

Discussion

本系统综述提供了令人信服的证据，表明性别作为一个重要的生物变量影响人类和动物的肠道菌群组成。虽然与健康和疾病风险的关联日益被报道，但将性别相关微生物差异与致病过程联系起来的潜在机制仍然不完全清楚。尽管以前的研究主要关注其他调节因素，如饮食、地理、年龄和身体成分，但性激素的作用——特别是雌激素和睾酮——已成为关键调节因子。例如，在雌性中观察到阿克曼菌和双歧杆菌的丰度较高，这可能与雌激素的抗炎和代谢保护作用有关，而雄性中普雷沃菌和大肠杆菌的优势可能与睾酮促进的炎症途径有关。然而，这些关联需要机制验证，因为大多数现有证据来自动物模型或横断面人类研究。

此外，身体成分的差异，如体脂百分比（BMI），进一步混淆了性别特异性效应，因为脂肪组织是激素代谢和炎症信号的重要场所。生活方式因素，包括饮食偏好和身体活动水平，也表现出性别差异，并可能与微生物组相互作用，影响疾病风险，如肥胖、2型糖尿病、炎症性肠病（IBD）和自身免疫性疾病。尽管有这些发现，但人类研究的证据仍然有限，特别是那些依赖16S rRNA测序的研究，可能缺乏检测菌株水平或功能差异的分辨率。整合多组学方法，如宏基因组学、宏转录组学和代谢组学，可能为性别依赖性微生物动力学提供更深入的见解。

Conclusion

本综述强调，性别是一个重要但常被忽视的影响肠道菌群组成的因素。虽然雌性通常表现出比雄性更高的α多样性和独特的微生物分类群，但其生物学机制，特别是性激素的影响，需要进一步探索。肠道微生物组明显受激素水平、身体成分、年龄和身体活动的影响，所有这些都因性别差异而异。随着对微生物组在健康和疾病中作用的认识不断提高，在研究和临床环境中考虑性别作为关键变量至关重要。未来的研究应采用纵向设计、多组学方法和机制实验，以阐明性别特异性微生物特征如何贡献于疾病发病机制并为精准医学策略提供信息。

CRediT authorship contribution statement

Federica Valeriani: 写作 – 审阅和编辑，写作 – 初稿，可视化，监督，概念化。Vincenzo Romano Spica: 写作 – 审阅和编辑，写作 – 初稿，监督，概念化。Tehreema Ghaffar: 写作 – 审阅和编辑，写作 – 初稿，可视化，概念化。

Uncited reference

17.; 49..

Declaration of Competing Interest

作者声明不存在利益冲突。

Declaration of Competing Interest

??作者声明，他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这些利益或关系可能影响了本报告所描述的工作。

ABBREVIATIONS:

GI: 胃肠道

LAM: 腔道相关微生物群

MAM: 黏膜相关微生物群

GF: 无菌

IBS: 肠易激综合征

PRISMA: 系统综述和Meta分析优先报告项目

NGS: 下一代测序

DGGE: 变性梯度凝胶电泳

PD: 系统发育多样性

PCoA: 主坐标统计分析

PCOS: 多囊卵巢综合征

BMI: 身体质量指数

HMP: 人类微生物组计划

NOD: 非肥胖糖尿病

JMF: 幼年雄性林麝

AFF: 成年雌性林麝